由威尔康奈尔医学中心领导的一项研究发现，绝大多数结直肠癌始于肠道干细胞的丧失，甚至在致癌基因变化发生之前。该研究结果于5月29日发表在《发育细胞》上，挑战了当前对结直肠肿瘤起始机制的理论，并提出了在早期阶段检测疾病的新方法。结直肠肿瘤的发生机制正在研究，以找到在疾病确立之前进行诊断的新方法。根据威尔康奈尔医学中心的教授霍尔赫·莫斯卡特博士的说法，结直肠癌的高度异质性使得对肿瘤进行有效治疗的分类变得具有挑战性。这种异质性指的是不同患者以及同一肿瘤内结直肠肿瘤细胞的不同特征。结直肠癌特别难以治疗。结直肠肿瘤可以从两种类型的癌前息肉中发展而来：常规腺瘤和锯齿状腺瘤。常规腺瘤被认为是由位于肠道隐窝底部的正常干细胞中的突变引起的。然而，锯齿状腺瘤与一种具有胎儿特征的干样细胞的不同类型有关，这种细胞神秘地出现在隐窝的顶部。科学家们将这些看似不同的肿瘤形成过程称为“自下而上”和“自上而下”。共同资深作者玛丽亚·迪亚斯·梅科博士表达了理解两条肿瘤路径的初始阶段和进展的重要性，以便理解它们在癌症发展过程中的差异。这项研究对于锯齿状肿瘤尤为关键，因为由于其最初的平坦形状，检测起来可能困难，且后期可能发展为侵袭性癌症。黑木弘和安索·马丁内斯·奥尔多涅斯博士是本研究的共同第一作者。威尔康奈尔医学中心的病理学和实验医学系对结直肠癌进行了研究。研究人员发现，无论是人类结直肠肿瘤还是动物来源的肿瘤，都表现出非典型蛋白激酶C（aPKC）水平较低。然后，他们在动物模型和培养的肠道类器官中研究了失活aPKC基因的影响。令人惊讶的是，这两种肿瘤均显示出肠道功能的丧失。莫斯卡特博士，威尔康奈尔医学中心桑德拉和爱德华·梅耶癌症中心的成员，解释说，aPKC基因的失活导致了干细胞的变化。锯齿状腺瘤中的典型顶侧干细胞仅在隐窝底部的正常干细胞死亡后发展，导致整个隐窝结构的破坏。这表明常规癌症和锯齿状癌症均是从自下而上发起的。这些发现提出了结直肠癌发起的新综合模型，其中肠道隐窝的损伤导致aPKC蛋白表达的减少，进而导致底部干细胞的丧失。位于隐窝底部的常规干细胞对于隐窝细胞的再生至关重要。在缺乏这些干细胞的情况下，隐窝无法进行自我更新。为了生存，该结构具有在底部产生新的再生干细胞种群或在顶部产生更多未成熟的胎儿样干细胞的能力。这些替代细胞有可能促进癌症的发展。
迪亚斯·梅科博士表示：“如果我们能更好地理解aPKC蛋白的表达是如何被调控的，我们可能能够管理和预防肿瘤的发展，并更好地理解肿瘤的进展。”该团队目前正在检查人类肿瘤在不同阶段的aPKC表达模式，希望能创造出能帮助此方面的分子测试。这项技术有潜力改善肿瘤的检测和分类，从而为患者提供更好的治疗。黑木弘及其同事的研究表明，上皮aPKC缺失对干细胞丧失和结直肠癌发病机制中的错位有影响。这些发现对肿瘤的早期检测和治疗具有重要意义。这项研究是开发更有效癌症疗法的一步进展。
