伦敦大学学院、弗朗西斯·克里克研究所和阿斯利康的研究人员发现，为什么针对非小细胞肺癌的靶向治疗在某些患者身上无效，尤其是那些从未吸烟的患者。该研究发表在《自然通讯》上，揭示了具有特定基因突变的肺癌细胞更容易使其基因组加倍，从而使它们能够抵抗治疗。
肺癌患者可能会出现治疗抵抗，这使得管理成为一项重大挑战。
在英国，肺癌是第三大常见癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因。约85%的肺癌患者患有非小细胞肺癌（NSCLC），这是非吸烟者中最常见的类型。单独来看，非吸烟者的肺癌在全球癌症死亡原因中排名第五。
NSCLC中最常见的基因突变发生在表皮生长因子受体基因（EGFR）中，该基因促进癌细胞的生长。该突变在英国的NSCLC病例中约占10-15%，尤其是在从未吸烟的患者中。
生存肺癌的机会因癌症的阶段而异。只有大约三分之一的IV期NSCLC患者，且存在EGFR突变，能活到三年。
EGFR抑制剂针对肺癌中的特定突变，已经出现超过15年。虽然一些患者在使用这些抑制剂后肿瘤缩小，但另一些患者，尤其是那些同时具有p53基因附加突变的患者，反应不佳，生存率更低。科学家和医生未能解释这一现象。这一现象的原因尚不清楚。为了了解原因，研究人员分析了阿斯利康最新EGFR抑制剂Osimertinib的临床试验数据。他们检查了EGFR突变单独或同时带有EGFR和p53突变的患者，在治疗几个月后的基线扫描和第一次随访扫描。团队比较了扫描中每个肿瘤，发现测量的数量远远多于原始试验中测量的数量。他们发现，对于仅有EGFR突变的患者，所有肿瘤在治疗中减小。然而，对于同时具有两种突变的患者，有些肿瘤缩小，而其他肿瘤却增大。在癌症治疗的背景下，药物抵抗的出现是一个令人担忧的问题。这种现象被称为“混合反应”，当癌症的某些区域在缩小，而其他部分未受到治疗影响时就会发生。这种模式对负责癌症患者护理的医生构成挑战。
为了理解为什么一些肿瘤可能对药物抵抗更敏感，研究团队使用具有特定基因突变的小鼠模型进行了研究。他们的发现揭示，在这些小鼠中，耐药肿瘤的癌细胞存在更高比例的基因组重复，导致所有染色体有额外副本。
随后，研究人员对肺癌细胞进行了实验，部分细胞只有EGFR突变，部分细胞同时具有两种突变，使用EGFR抑制剂。研究人员发现，在药物暴露五周后，具有两种突变的细胞中，有更高比例的细胞繁殖成新的耐药细胞。
来自伦敦大学学院癌症研究所及弗朗西斯·克里克研究所的查尔斯·斯旺顿教授解释说：“我们展示了为什么p53突变与非吸烟相关的肺癌患者生存率低有关，因为EGFR和p53突变的组合使基因组加倍。这增加了药物抵抗的风险，耐药细胞是由于染色体不稳定性形成的。”
目前，对非小细胞肺癌患者进行EGFR和p53突变筛查，但尚无标准测试来检测整个基因组加倍。研究人员正在开发用于临床的诊断测试。
来自伦敦大学学院癌症研究所的克里斯平·海利博士以及伦敦大学学院医院的临床肿瘤学顾问解释说：“识别出同时具有EGFR和p53突变且肿瘤显示整个基因组加倍的患者将允许更有针对性的治疗。这可能涉及更密集的监测、早期放疗或其他特定干预措施。”
针对耐药肿瘤进行治疗或消融，或在早期使用Osimertinib等EGFR抑制剂与其他药物（包括化疗）结合的潜在策略值得探索。
弗朗西斯·克里克研究所对此研究提供了支持，部分资金来自英国癌症研究、英国医学研究理事会和威康基金会。
