在2023年11月,FDA 发出关于接受 CAR-T 细胞疗法的人群中可能发生次级癌症(特别是血液癌症)风险的警告。然而,斯坦福医学研究人员进行的一项新研究发现,接受 CAR-T 细胞疗法后发展这些次级血液癌症的风险实际上很低。该研究结果与 FDA 的警告相矛盾,并表明次级血液癌症的发展与在癌症治疗中使用 CAR-T 细胞并没有直接关系。该研究还突出显示了 CAR-T 细胞疗法的潜在好处,自2017年以来,该疗法已被广泛用作难治性血液癌症的治疗手段。关于从 CAR-T 细胞疗法中发展 T 细胞癌症的潜在风险已发出警告。这一警告是在越来越多的患者被诊断出与其原有癌症无关的 T 细胞癌症案例增加之后发布的。然而,斯坦福医疗保健中心对700多名患者的研究发现,风险相对较低,约为在治疗后3年内的6.5%。仅有一个致命的次级 T 细胞癌案例,研究人员得出结论,这很可能是由于 CAR-T 细胞疗法导致的免疫抑制,而不是 CAR-T 细胞本身。免疫系统的受损使得之前未被检测到的存在癌细胞迅速生长。
斯坦福大学的研究人员深入分析了与 CAR-T 细胞疗法相关的一个罕见案例。阿什·阿利扎德教授表示,他们分析了所有在斯坦福接受此疗法的患者,并比较了不同组织和时间点的蛋白质水平、RNA 序列和来自单个细胞的 DNA。研究结果表明,该疗法并未导致患者淋巴瘤的产生;相反,它已在患者体内以非常低的水平存在。这些结论可能有助于缓解 FDA “黑盒”警告带来的担忧。
文章讨论了理解与 CAR-T 细胞疗法相关的潜在风险的重要性。它建议,在药物标签上提供有关副作用的信息可能对识别那些在接受这种治疗后可能更容易发生次级癌症的人有用。作者阿利扎德和米克洛斯建议,尽管患者因未来癌症的风险不太可能拒绝治疗,但在开始 CAR-T 细胞治疗之前,他们可能会受益于更密切的监测或彻底的其他癌症筛查。阿利扎德是斯坦福癌症研究所的教授,而米克洛斯是肿瘤学教授。该研究的高级作者将于6月13日发表在《新英格兰医学杂志》上的有约翰·史密斯博士,一位医学教授,以及杰恩·杜博士,骨髓移植和细胞治疗负责人。该研究的主要作者是博士后学者马克·汉密尔顿博士、杉尾武士博士和特洛伊·诺德恩博斯博士。
癌症治疗的问题
癌症治疗导致其他癌症发展的概念并不新鲜。许多类型癌症的标准化学疗法和放射治疗可能会导致先前健康细胞中的基因突变,致使它们无视生物防御机制以修改 T 细胞,使其能够有效地定位和摧毁癌细胞。这涉及将特定基因引入 T 细胞的 DNA 中,该基因编码用于嵌合抗原受体。一旦生成并附着到 T 细胞表面,这些蛋白质就能识别并结合癌细胞,最终导致癌细胞的毁灭。这种被称为 CAR-T 细胞疗法的创新方法已在对抗癌症中显示出良好的效果。
为了确保引入的基因不会干扰正常的细胞功能,必须采取预防措施。然而,如果负责编码新蛋白的基因被错误地插入基因组,可能会导致影响重要细胞途径的基因失活或改变,例如调节细胞生长的那些基因。在这种情况下,原本旨在疗愈的 T 细胞可能相反地发展为癌细胞。
在 FDA 于11月宣布对次级癌症进行调查之后,米克洛斯及其团队意识到斯坦福医学的广泛生物银行收集了接受 CAR-T 细胞疗法的个体的组织和血液样本,可以为评估相对风险和潜在影响提供有价值的见解。研究发现癌症是由改造的 T 细胞发展而来的。团队与阿利扎德实验室合作,彻底检查样本中的 DNA 序列、RNA 信息和蛋白质。
他们研究了2016年至2024年在斯坦福医疗保健中心接受 CAR-T 细胞疗法的724名患者的结果。数据显示,接受治疗的这些患者在平均三年的随访中约有6.5%发展为次级血液癌症,发病率与那些接受干细胞移植而不是 CAR-T 细胞疗法的患者相似。一名患者在接受 CAR-T 细胞疗法后迅速死于 T 细胞淋巴瘤。
科学家们利用分子、细胞和遗传分析,以及阿利扎德实验室开发的几种新的遗传特征分析方法,比较了724名患者肿瘤、CAR-T 细胞和在多个时间点前后的健康细胞。
“研究的主要作者做出了巨大的努力,从感恩节前一直到圣诞节期间作为团队合作,”阿利扎德说道。
该研究并没有发现任何证据表明导致患者第二次癌症的 T 细胞是为 CAR-T 细胞疗法而工程改造的相同 T 细胞。事实上,它们在分子和遗传层面上被发现是不同的。然而,发现这两组 T 细胞都感染了一种已知会促进癌症发展的病毒。此外,患者在首次癌症诊断前几年有自身免疫疾病的历史。
基于研究结果,认为 CAR-T 细胞疗法后发生次级癌症的情况可能归因于预先存在的免疫抑制或治疗的副作用,而不是嵌合抗原受体基因插入错误。研究的发现可能为专注于了解 CAR-T 细胞治疗前后可能发生的免疫抑制的研究人员提供宝贵的见解。理解免疫抑制在癌症风险中的作用尤其重要,因为 CAR-T 细胞领域正从治疗高风险、难治性血液癌症转向较低风险但临床显著如自身免疫性疾病等疾病。该研究可以作为捕捉和分析 CAR-T 治疗结果的模型,从而清楚地理解其潜在风险和收益。开发具有最小导致次级癌症风险的救命治疗方案提出了一个难题:我们如何能准确识别哪些患者更易受到这一风险的影响,以及为什么?该研究得到了国家卫生研究院(R01CA233975, NCI P01 CA049605)、白血病和淋巴瘤协会、Lymph&Co 基金会、弗吉尼亚和 D.K. 路德维希癌症研究基金、Kite-Gilead 和 Adaptive Biotechnologies 的资助支持。