一项近期研究发现，NLRC5是一个关键的先天免疫传感器，参与PANoptotic细胞死亡。这一发现使NLRC5成为治疗干预的重要目标。先天免疫系统负责保护身体免受可能导致疾病或感染的威胁。它依赖于先天免疫传感器来检测并传递有关这些威胁的信号。细胞死亡是先天免疫系统用来应对这些威胁的关键策略。来自圣裘德儿童研究医院的研究揭示，NLRC5作为一个先天免疫传感器发挥着以前未知的作用，触发细胞死亡。发表在《细胞》杂志上的研究结果表明，NLRC5在推动PANoptosis（一种重要的炎症性细胞死亡类型）中发挥作用。这个发现对开发针对NLRC5的治疗方法以管理感染、炎症状况和衰老过程具有重要意义。
为了应对不同的威胁，先天免疫传感器可以形成复合物，如炎症小体或PANoptosomes。炎症小体充当快速紧急广播系统，而PANoptosome作为紧急响应单位，通常整合更多的信号和组件来应对威胁。这种先天免疫反应对于维持身体的整体健康和福祉至关重要。免疫传感器的操作方式以及是什么促使它们采取行动，一直是研究人员试图多年来解开的难题。核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs）是一类参与信号传递炎症的重要分子。它们被认为作为先天免疫传感器来检测威胁。然而，几种NLR在感知中的具体功能仍未完全理解。圣裘德儿童研究医院的科学家们进行了广泛的筛选过程，以测试特定的NLR，NLRC5，以识别激活它的威胁。通过研究，他们发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的耗竭是NLRC5的触发因素。NAD是一个重要的能量生产分子，通过PANoptosis激活NLRC5介导的细胞死亡。
“在免疫学和先天免疫领域，一个主要问题是理解NLR家族的不同成员在感知什么，以及它们的功能是什么，”研究的通讯作者，圣裘德免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士解释道。“NLRC5曾是一个神秘的分子，但现在我们有了答案——它作为一个先天免疫传感器，并调节细胞死亡，通过形成复合物推动炎症性细胞死亡、PANoptosis。”
发现NLRC5触发因素
Kanneganti实验室的研究人员进行了一项广泛的研究以揭示NLRC5的触发因素。他们检查了一系列病原体，包括细菌和病毒，以及可以通过感染或损伤释放的病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），以及其他危险信号，如细胞因子（免疫信号分子）。
该团队还调查了血红蛋白中携带氧气的部分——血红素。感染或疾病可能导致红细胞破裂，称为溶血，释放游离血红素，这可能导致炎症和器官损伤。研究人员实验不同的病原体、PAMPs和DAMPs组合，以确定NLRC5是否在响应中是必要的。“在我们测试的所有组合中，我们发现血红素加上PAMPs或细胞因子的组合特异性地触发了NLRC5依赖的炎症性细胞死亡，PANoptosis，”来自圣裘德免疫学部门的共同第一作者Balamurugan Sundaram博士说道。“我们的发现首次证明NLRC5在应对溶血中发挥了至关重要的作用，这种情况可能发生在感染、炎症疾病和癌症期间。”
电力短缺激活NLRC5
在识别带有血红素的PAMP、DAMP和细胞因子组合导致NLRC5依赖的炎症性细胞死亡之后，科学家深入探讨了NLRC5是如何被控制的。他们发现NAD水平影响NLRC5蛋白表达。当NAD水平较低时，这会发出免疫系统需要识别的潜在威胁信号。研究人员还了解到，NLRC5感知NAD的耗竭，触发PANoptosis。
“通过补充，”圣裘德免疫学系的共同第一作者Nagakannan Pandian博士称， “通过降低NAD前体烟酰胺的NLRC5蛋白表达，他们能够诱导PANoptosis。他还提到，烟酰胺作为营养补充剂已被广泛研究，他们的发现表明它在治疗炎症性疾病中的潜力。”
此外，研究人员发现NLRC5是与NLRP12的一部分NLR网络，和其他细胞死亡分子一起形成了NLRC5-PANoptosome复合物，触发炎症性细胞死亡。这一发现建立在Kanneganti实验室之前关于NLRP12在PANoptosis中的作用的研究基础上。
治疗进展的一个吸引人焦点
NLR与感染、炎症、癌症和衰老相关的疾病有关。这使它们成为开发新治疗的有趣焦点。Kanneganti实验室的研究表明，去除Nlrc5可以通过PANoptosis保护免受炎症性细胞死亡，并防止溶血和炎症疾病模型中的疾病进展，这使得NLRC5成为治疗开发的有前途候选者。
“我们对先天免疫感知功能的基础理解可以应用于广泛的治疗开发，”研究人员解释道。
Kanneganti指出，这种新方法可能对广泛的疾病和状况都有利，包括衰老、感染性疾病和炎症性疾病，而这些目前还没有针对性的治疗。
该研究的其他作者包括来自细胞信号技术的研究与开发部的Emily Alonzo，以及来自圣裘德的Hee Jin Kim、Hadia Abdelaal、Omkar Indari、Roman Sarkar、Rebecca Tweedell、Jonathan Klein、Shondra Pruett-Miller和Peter Vogel。曾任圣裘德的Raghvendra Mall现任阿布扎比技术创新研究所，也对该研究作出了贡献。
该研究得到了国家卫生研究院（AI101935、AI124346、AI160179、AR056296和CA253095）的资助，以及圣裘德的筹款和宣传组织ALSAC的支持。
