药物和抗体研究通常集中在复杂的细胞膜蛋白上。这些蛋白埋藏在细胞膜中,由于在水基溶液中不溶,研究起来非常困难。研究人员现在开发了一种方法,可以创建这些蛋白的可溶性类似物,使其在药物发现中更易于获取。
“通过将这些膜蛋白重新设计成稳定的可溶性类似物,我们使它们更容易处理,”来自工程学院蛋白设计与免疫工程实验室(LPDI)的博士生卡斯珀·戈弗德解释道。
戈弗德和他的团队利用深度学习设计了用于制药研究的膜蛋白的合成可溶性版本。这种创新的方法消除了需要直接从细胞中提取这些蛋白的必要性。相反,他们能够利用计算方法设计可溶性类似物,然后利用细菌批量生产,从而便于研究和与药物候选物的相互作用。
“使用大肠杆菌生产可溶性蛋白类似物的估计成本大约是使用哺乳动物细胞的10倍,”博士生尼古拉斯·戈德巴赫补充道。
该团队的研究成果已发表在《自然》杂志上。
改变蛋白设计策略
虽然人工智能之前已经被用于设计新的蛋白质结构,但这项研究专注于创建现有蛋白折叠的更可获取版本。通过使用深度学习网络,研究人员能够根据自然3D结构预测关键膜蛋白的可溶性版本的氨基酸序列。
为了实现这一点,团队利用谷歌DeepMind的AlphaFold2结构预测平台生成氨基酸序列,然后使用第二个深度学习网络ProteinMPNN对功能性和可溶性蛋白进行优化。这种方法在创建具有原生功能的可溶性蛋白方面取得了成功,包括以前难以设计的复杂折叠。
推进生物化学研究
这项研究的一项重大成就是真成功设计出G蛋白偶联受体(GPCR)的可溶性类似物,这是一个重要的制药靶点,在人类细胞膜中发现。将GPCR的形状重新设计为稳定的可溶性类似物,为更快速的药物筛选打开了大门。
此外,研究人员认为这种方法可以应用于疫苗开发和癌症治疗。通过设计诸如claudins的可溶性类似物,这些蛋白因其在肿瘤抵抗中的作用而受到关注,该研究展示了这种方法在创建药物开发新靶点方面的潜力。