研究人员开发了一种新的方法，以改变疾病的进程，并工程化肿瘤，使其对治疗更为敏感。通过创建一个灵活的遗传系统，他们将癌细胞转化为“特洛伊木马”，促使它们自我毁灭并消除附近耐药的癌细胞——这是一种独特的策略，用以应对癌症的多样性和变异性。
对抗癌症常常似乎是一项没有尽头的挑战。该疾病不断进化，并对治疗产生抗药性，使临床医生难以预测抗药性何时何地会出现，这给他们带来了不利影响。然而，由宾州州立大学的研究人员领导的一个团队发现了一种重新塑造疾病进程的方法，开发出对治疗反应更好的肿瘤。
他们设计了一个模块化遗传系统，将癌细胞转化为“特洛伊木马”，引导它们自我毁灭并消除邻近的耐药癌细胞。在人类细胞培养和小鼠中进行测试，提供了证据，表明该系统能够聪明地应对多种抗药机制。
这些结果于今天（7月4日）发表在《自然生物技术》期刊上。此外，研究人员已为研究中概述的技术提交了初步专利申请。
“这一概念源于挫败感。虽然我们在开发新的癌症治疗方面取得了进展，但我们如何探索对更晚期癌症的潜在治愈方法？”生物医学工程助理教授、论文的资深作者贾斯廷·普里查德（Justin Pritchard）表示。“选择基因驱动代表了一种强有力的新方法，用于进化指导的抗癌治疗。我发现利用肿瘤固有的进化特性来反击自身是颇具吸引力的。”
普里查德强调，新的个性化癌症药物常常失败并不是因为它们的效率低下，而是因为癌症本身的多样性和复杂性。即使初始疗法有效，抗药性最终也会出现，使药物失效，导致癌症复发。临床医生随后发现自己又不得不开始使用新药，直到抗药性再次发展。这个循环在每一种新治疗中持续进行，直到没有进一步的选择。
“这就像打地鼠。你无法预测接下来哪个‘地鼠’会出现，使得找出治疗肿瘤的最佳药物变得困难。我们总是处于反应状态，措手不及，”生物医学工程博士后学者、论文的首席作者斯科特·利豪（Scott Leighow）解释道。
研究人员考虑是否可以在癌细胞进化和不可预测地出现之前，主动应对抗药机制。他们是否可以在棋盘上促使特定的“地鼠”出现，这是他们所偏好且能够应对的？
最初作为一个理论练习的想法正在被证明有效。团队制定了一个名为双开关选择基因驱动的模块化系统，并将其引入患有EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞中。这种突变是现有市场药物的靶标。
该系统由两个基因或开关组成。第一个开关充当选择基因，使研究人员能够像开关灯一样开关抗药性。当第一个开关被激活时，基因修饰的细胞暂时对特定药物（如非小细胞肺癌药物）产生耐药性。当肿瘤使用该药物治疗时，自然对药物敏感的癌细胞被消灭，留下经过修饰的耐药细胞以及一小部分原始的耐药细胞。随着时间的推移，经过修饰的细胞增殖，抑制原始细胞中新抗药性的生长和演变。
结果肿瘤主要由基因修饰的细胞组成。关闭第一个开关使细胞再次对药物敏感。第二个开关包含治疗元素，携带一个自杀基因，使修饰细胞能够产生一种可扩散的毒素，能够消灭修饰细胞和邻近未改变的细胞。
“这不仅消灭了工程化细胞，还针对周围细胞，特别是原始耐药细胞，”普里查德表示。“这对于防止肿瘤再生至关重要。”
最初，团队模拟了肿瘤细胞群体，并使用数学模型验证该概念。随后，他们隔离了每个开关，将其包装到病毒载体中，分别评估其在人体癌细胞系中的功能。然后，他们将两个开关集成到一个单一系统中，并重新评估其有效性。在成功的体外测试之后，团队在小鼠身上进行了实验。
然而，研究人员的目标不仅是展示系统的功能，还要评估其多样性。他们使用复杂的抗药性变异遗传库严格测试该系统，以确认该基因驱动能够强有力地对抗可能在癌细胞群体中出现的各种遗传抗药性情形。
结果令人鼓舞：只需少量工程化细胞即可在癌细胞群体中占据主导地位，并消除高水平的遗传变异。普里查德强调，这在概念和实验上都是本研究的一个重要优点。
“这种方法的优点在于，我们可以主动针对癌细胞，而无需等待它们的生长或抗药性的发展，那时为时已晚，”利豪补充道。
研究人员目前正专注于将该遗传系统转化，以便安全并选择性地输送到生长中的肿瘤和潜在的转移性疾病中。
来自宾州州立大学的其他作者包括生物学副教授马尔科·阿基蒂（Marco Archetti）；生物学博士后学者邵顺（Shun Yao）；哈克生命科学研究所的研究生伊万·索基尔尼（Ivan Sokirniy）；以及生物医学工程系的乔书亚·雷诺兹（Joshua Reynolds）和杨泽宇（Zeyu Yang）。“共同作者”海德尔·伊南姆（Haider Inam）在研究期间是一名生物医学工程的博士生，目前是一名麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究科学家。加州大学圣地亚哥分校的教授多米尼克·沃达兹（Dominik Wodarz）也为该研究提供了意见。
这项工作得到了哈克生命科学研究所HITS基金、国家癌症研究所和国家生物医学成像与生物工程开拓者奖的支持。
