基因组学和实验室研究揭示了各种发现，例如Reelin在神经元脆弱性中的重要作用，以及胆碱和抗氧化剂在维持认知方面的重要性。
麻省理工学院最近的一项研究发表在自然上，阐明了特定细胞和回路如何在阿尔茨海默病中变得易感，并探讨了可能有助于抵御认知衰退的因素，尽管存在疾病病理。通过比较阿尔茨海默病患者和非患者多个大脑区域的基因表达，研究人员识别出潜在的干预目标，以支持认知和记忆。
虽然脑细胞共享相同的DNA，但它们独特的身份和功能是由基因表达的方式决定的。该研究分析了来自48位捐赠者的70种不同细胞类型中超过130万个细胞的基因表达差异，其中26位有阿尔茨海默病，22位没有。这项广泛的分析提供了关于阿尔茨海默病中脑细胞活动如何根据细胞类型、大脑区域、疾病病理和认知功能变化的见解。
共同资深作者李惠萱强调了了解阿尔茨海默病中特定大脑区域脆弱性的重要性，以及这些区域内不同细胞类型可能表现出不同反应的方式。研究的新方法使得对这种复杂性进行更深入的调查成为可能。
共同资深作者Manolis Kellis将他们的基因表达分析技术比作一种高度先进的“显微镜”，能够揭示细胞水平上对阿尔茨海默病病理反应的复杂生物变化。当这些信息与患者的认知状态相联系时，可以提供有关保持认知功能的见解。
这项研究由Hansruedi Mathys、Carles Boix和Leyla Akay领导，重点分析了多个大脑区域，如前额叶皮层、内嗅皮层、海马体等，使用来自宗教秩序研究和拉什记忆与衰老项目的脑样本。
神经脆弱性与Reelin
研究识别出了在海马体和内嗅皮层等区域的特定兴奋性神经元，这些神经元在阿尔茨海默病患者中显著减少，影响了认知表现。这些神经元被发现是一个共享神经回路的一部分，并与Reelin蛋白相关联，表明它们的丧失与认知衰退之间可能存在关联。
由于一项涉及带有Reelin基因突变的男性的研究，尽管有早发阿尔茨海默病的家族史，他仍保持认知健康，因此Reelin在阿尔茨海默病研究中受到了关注。这表明Reelin可能具有保护作用，尽管其确切机制尚不清楚。
与星形胶质细胞胆碱代谢相关的韧性
研究还揭示，表达与抗氧化活性、胆碱代谢和多胺生物合成相关基因的星形胶质细胞与存在tau和淀粉样病理时保持认知相关。之前的研究支持在星形胶质细胞中补充胆碱的福利，进一步强化了这些发现。
新分析方法，开放数据集
为了分析广泛的单细胞数据，研究人员开发了一种基于协同表达基因组的新的方法，使得对基因表达模式的深入探索成为可能。
文章讨论了在同一模块中功能相关基因内的协调基因表达模式的识别。研究人员发现，尽管细胞内可能的基因组合数量庞大，但他们观察到一小部分协调变化，这可以带来更有力的见解。通过识别这些协调模式，科学家可以根据同一功能相关模块内的多个基因推断出显著的变化。
为了阐释这一概念，提供了一个类比：就像人们的身体有许多关节可以进行各种运动，他们通常进行协调运动，如行走、奔跑或跳舞。类似地，新方法使得识别协调基因表达程序作为一个整体成为可能。
尽管已经有一些重要的发现从数据集中报告，但研究人员相信，仍有许多潜在的重要发现等待被揭示。为帮助这一发现过程，团队已在Kellis的网站上提供了分析和可视化工具，以进一步探索数据。
展望未来，研究人员专注于研究与差异表达基因相关的控制电路，以理解遗传变异、调节因子和其他可能用于逆转多个大脑区域、细胞类型和疾病阶段的疾病电路的因素。
这项研究还涉及额外的作者，如Ziting Xia、Jose Davila Velderrain、Ayesha P. Ng、Xueqiao Jiang、Ghada Abdelhady、Kyriaki Galani、Julio Mantero、Neil Band、Benjamin T. James、Sudhagar Babu、Fabiola Galiana-Melendez、Kate Louderback、Dmitry Prokopenko、Rudolph E. Tanzi和David A. Bennett。该研究得到了多家组织的支持，包括美国国立卫生研究院、皮考尔学习与记忆研究所、JPB基金会、阿尔茨海默病治疗基金、罗伯特·A·贝尔费家庭基金会、Eduardo Eurnekian和Joseph DiSabato。
