尽管CAR T细胞疗法已经改变了特定癌症的治疗格局，但一个显著的缺点仍然存在：许多患者在获得完全缓解后会复发。研究人员现在详细介绍了一种具有前景的技术，可以应对这一挑战。
这种方法在最近发表的《自然生物技术》文章中得到了强调，它增强了CAR T细胞在体内的活性和持久性，使其能够保持警惕，直到所有癌细胞被消除。这种方法引入了一种称为CAR增强子（CAR-E）的新治疗平台，它不仅提升了CAR T细胞的持久性，还帮助它们识别癌症，使其能够在癌症复发时作出有效反应。
在涉及从患者癌细胞衍生的实验室模型和其他研究的研究中，CAR增强子治疗成功消除了所有癌细胞，为后续在人类患者中的临床试验铺平了道路。研究人员计划尽快启动首次试验。
研究的主要作者、来自Dana-Farber的穆罕默德·拉希迪安博士表示：“CAR T细胞疗法在治疗白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤等B细胞癌症方面取得了重大突破。在多发性骨髓瘤病例中，几乎所有患者最初对CAR T细胞疗法都有良好反应；然而，几乎所有患者都会复发，通常发生在治疗后的一到两年内，这与血液中CAR T细胞的减少相吻合。”
他指出：“大多数针对这一问题的研究集中在修改CAR T细胞本身，比如改变或去除基因以保持细胞在更长时间内活跃。尽管这些方法显示出前景，但在临床环境中尚未表现出显著的有效性。我们从不同的角度入手解决这个问题。”
拉希迪安和他的团队并没有改变CAR T细胞的内部动态，而是设计了一种通过传递一种延长细胞功能并诱导记忆形成的分子的外部策略。这种新颖的平台与以往任何医疗治疗截然不同。
CAR T细胞是患者自身免疫T细胞的基因改造版本，旨在对抗癌症。该过程涉及从患者血液中提取数百万个T细胞，并对其进行基因工程以在细胞表面表达嵌合抗原受体（CAR），设计用于识别肿瘤细胞上特定的标记物。这些CAR T细胞接着在实验室中扩增到数亿个，然后重新输注给患者，以目标肿瘤细胞。
拉希迪安详细解释说：“这种免疫攻击导致几乎所有癌细胞都被摧毁，但仍有一些可能幸存下来。CAR T细胞是被创造出来消灭癌症的效应细胞；当没有目标时，它们认为工作完成并消失。剩余的肿瘤细胞可能导致癌症复发。”
为了增强CAR T细胞的耐久性并为其提供长期记忆，研究人员开发了一种突破性的治疗剂，称为CAR-E平台。这涉及到一种与CAR靶标非常相同的免疫信号分子白介素-2（IL-2）的减弱形式。
拉希迪安解释道：“IL-2在促进T细胞激活和增殖方面强效，但对患者也可能非常有毒。因此，我们使用了一种显著较弱的变体。虽然它不会影响正常T细胞，但针对CAR T细胞时，它能够有效地刺激这些细胞。”
这种靶向方法是通过将IL-2附着于B细胞成熟抗原（BCMA）上实现的，这正是CAR在多发性骨髓瘤疗法中的靶标。
共同作者、博士塔哈·拉赫香德鲁表示：“单独使用较弱的IL-2和BCMA抗原不会引发CAR T细胞的反应，但当两者结合时，它们产生了超出我们预期的效果。”
CAR-E疗法不仅鼓励CAR T细胞增殖，还促进它们之间的多样性，创造出具有不同功能的多种类型的T细胞。“它产生了对抗癌症所需的全面T细胞谱系，包括效应T细胞和各种记忆T细胞类型，”拉希迪安表示。
在对多发性骨髓瘤细胞的实验室研究和动物模型中，CAR-E疗法始终导致肿瘤细胞的完全消除，有效地消除了癌症的任何痕迹。
此外，研究人员发现，通过这种疗法产生的持久CAR T细胞可以通过额外剂量的CAR-E重新激活。这意味着经历CAR T细胞治疗后复发的患者，可能通过后续的CAR-E疗法得到有效管理。此外，CAR-E可能提供比目前所需的CAR T细胞使用更少的可能性，因为当前模型要求将细胞增倍到数亿——这一过程漫长、费用高，并且资源密集，常常导致细胞因子释放综合症等副作用。实施CAR-E可能允许直接注入CAR T细胞，然后进行CAR-E治疗，从而跳过广泛的扩增过程。
拉希迪安分享道：“在我们的动物研究中，注入少量CAR T细胞的小鼠无法消除癌症。然而，当接受CAR-E治疗时，这些CAR T细胞扩增并成功清除了癌症。”
即将进行的CAR-E疗法临床试验的主要目标将是确保安全性，并确定最佳剂量和治疗方案。他们预计CAR-E治疗将在CAR T细胞输注后约一个月开始，每周施治三到四周。
拉赫香德鲁表示：“这种疗法特别令人振奋的是，它与现有的CAR T细胞治疗方案无缝衔接。这是解决CAR T细胞耗竭问题的卓越解决方案，我们对开始临床试验感到兴奋。”
本研究得到了Dana-Farber癌症研究所创新研究基金奖、帕克癌症免疫治疗研究所以及布拉瓦特尼克治疗挑战奖的支持。
