肽越来越被认为是能够满足各种医疗需求的中型治疗药物。与小分子药物相比，肽能够更准确地靶向复杂的生物机制，通常比大生物药物如抗体更简单且成本更高效。自1923年开发出第一种肽激素胰岛素以来，已有超过100种肽药物获得FDA批准；其中，大约40种药物旨在治疗多种疾病（包括癌症、心脏病和代谢紊乱），至少含有一种色氨酸（Trp）残基，这是必需的氨基酸。
改变肽分子中的Trp残基可以增强药物与靶标之间的相互作用，提高药物的稳定性、生物利用度和药代动力学特性。然而，在如此复杂的分子上执行这些改变需要高水平的选择性，包括化学选择性、区域选择性和立体选择性。此外，肽的亲核特性使其容易受到氧化还原条件的影响，这增加了修饰的复杂性。可以溶解未保护肽的溶剂数量有限也带来了挑战。因此，实现肽的位点特异性后期修饰非常具有挑战性。
最近，由香港大学化学系李学辰教授领导的研究团队开发了一种新的可点击的色氨酸修饰策略。该方法使在药物开发的后期阶段也能方便地改变肽分子特定区域。该策略使研究人员能够在建立核心结构后对肽进行微调。其研究成果已发表在《科学进展》期刊上。
这一新方法涉及一种无催化剂的后期C2-硫酰化反应，利用S-改性喹啉含硫磺酸酯试剂。通过该技术，研究人员能够高效地在天然肽结构中引入各种功能团到色氨酸（Trp）残基。添加的功能团包括三氟甲基硫、二氟甲基硫、（乙氧羰基）二氟甲基硫、烷基硫和芳基硫。
在这个过程中，三氟醋酸（TFA）作为理想溶剂，在通过氢键激活试剂方面至关重要。此外，TFA对疏水性和易聚集的肽的优良溶解能力证明该方法适合复杂分子，如脂肽和自组装肽，即使在相对高浓度下也能有效应用。
该策略在多种商业可得的肽药物修饰中取得了成功，包括生长抑素、奥曲肽、兰瑞肽、清脂素、达托霉素和赛美特肽，以及生物活性糖肽hAdn-WM6877。这证明了该方法在增强肽基活性药物成分多样性方面的多功能性。
李教授的团队观察到修饰的蜜蜂毒样肽类似物显示出了增强的生物活性和血清稳定性，表明该方法在药物开发中的重要潜力。由于Trp是RiPP天然产物如达罗巴菌素和氯肽I的常见成分，以及通过噬菌体展示和mRNA展示方法识别的药物候选物，该技术对于后期多样化天然产物以创建分子库和功能探针也将具有价值。
该团队认为，这种一步式可点击的后期Trp修饰方法将为高效、经济地生成结构类似物提供强大的平台。这将满足优化药物功能和药代动力学的需求，使其成为药物化学家、肽化学家和化学生物学家的宝贵工具。
