研究人员创造了一种创新的模型，可以迅速将干细胞转化为表现出与帕金森病（PD）相关的蛋白特征的脑细胞。这一进展使得可以在实验室环境中探索该疾病独特且多样的病理特征。
在隶属于麻省总医院布莱根妇女医院的一个团队成功开发了一种模型，能够快速将干细胞转化为显示与帕金森病（PD）相关的蛋白特征的脑细胞。这一突破促进了在受控实验室条件下对疾病独特且多样病理的研究。该研究展示了该模型在未来个性化诊断和治疗策略中的潜力。研究结果发表在Neuron期刊上。
根据Vikram Khurana博士、医学博士，BWH运动障碍科的高级作者和主任的说法，“我们的目标是确定在实验室中多快能够创建人脑细胞，从而深入了解帕金森病及相关疾病（如多系统萎缩和路易体痴呆）患者大脑中发生的关键过程。与之前的模型不同，我们的目标是迅速完成这一过程，使其能够进行有用的高通量基因和药物筛选，便于学术和工业领域的众多实验室使用。”
帕金森病是一种进行性神经退行性疾病。患有PD的人通常会经历缓慢的运动、颤抖、肌肉僵硬和沟通困难等症状，以及其他健康问题。这种疾病与阿尔茨海默病等其他神经退行性疾病共同导致神经元中蛋白质的积累，造成细胞的折叠错误和功能障碍。尽管现有药物可以缓解一些症状，但并未解决蛋白质错误折叠的根本问题。
目前的“帕金森病在培养皿中”模型能够将干细胞转化为脑细胞，但其转化时间并不允许研究患者特定的细胞条件，这些条件可以为个性化治疗方法提供参考。考虑到帕金森病患者之间的多样性，单一的治疗方法可能无法适用于所有人。布莱根的研究团队开发了一种技术，能够在数周内而非数月内从干细胞生产脑细胞，从而促进了在此期间可能在大脑中出现的不同蛋白质错误折叠问题模型的创建。
Khuran表示：“挑战在于PD中蛋白质簇的形成在患者之间甚至同一患者的不同脑细胞中都存在差异。这引发了我们在实验室中如何准确建模这一复杂性的疑问，并在适合诊断和药物发现的时间框架内做到这一点。”
为了创建这个模型，Khurana的团队使用了称为PiggyBac载体的专门递送系统，引入了加速干细胞转化为各种脑细胞类型的特定指令，称为转录因子。随后，他们在神经细胞中添加了易发生聚集的蛋白质，如α-突触核蛋白，这在PD及类似疾病的蛋白质簇形成中起着至关重要的作用。通过采用CRISPR/Cas9等筛选方法，他们识别出了在细胞中形成的不同类型的包涵体，其中一些具有保护性，而另一些则具有毒性。为了验证其发现与该疾病的相关性，他们将其干细胞模型与已故患者的脑组织进行比较，发现了类似的包涵体。这项研究为患者蛋白质病理的分类和潜在药物靶点的识别提供了新方法。
虽然该模型代表了显著进展，但仍存在多个研究人员希望解决的局限性。目前，该模型主要生成未成熟神经元。该团队计划通过生成成熟神经元来增强模型，以模拟老化对蛋白质聚集体的影响。尽管新方法能够快速产生神经元和重要的炎症“胶质”细胞，但目前的研究仅单独关注这些细胞类型。研究人员现在正在整合这些细胞，以研究与蛋白质聚集相关的炎症反应，这可能对PD的发展至关重要。
这项研究的两个主要作者，均为BWH神经病学系的研究员，分享了已经在实验室中探索的临床应用的见解。“一个主要的应用是利用这项技术寻找候选放射性示踪分子，以在我们在门诊看到的活患者大脑中可视化α-突触核蛋白的聚集，”共同第一作者Alain Ndayisaba博士表示。
“这项技术将使创建“个性化干细胞模型”迅速成为可能。这些模型可以有效地用于在进入临床试验之前‘在培养皿中’测试新的诊断和治疗策略，确保将适当的药物给予正确的患者，”共同第一作者Isabel Lam博士补充道。
