来自圣犹达儿童研究医院和华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了流感疫苗效果不一致的原因。他们发现，一种称为T滤泡辅助细胞的特定类型免疫细胞在身体对流感病毒的反应中发挥了间接作用。这些细胞通常专注于病毒的次要部分，这可能会降低整体免疫力。他们的研究结果今天发表在《自然免疫学》上，可能会导致疫苗设计的改进。
“尽管年度流感疫苗提供了一定程度的保护，但其效果可以增强，”来自圣犹达宿主-微生物相互作用部门的高级通讯作者保罗·托马斯博士表示。“我们的研究表明，我们可以通过集中于流感病毒的表面蛋白，并尽量减少内在蛋白的包含，来增强疫苗。”
研究表明，尽管流感疫苗增加了疫苗接种者的免疫反应，但这些反应并不总是针对最佳蛋白质。对流感的最强反应集中在两个表面蛋白上：血凝素和神经氨酸酶，每年都有所不同。科学家每年调整疫苗，以适应流行流感株的新表面蛋白，同时保持疫苗其余部分的稳定性。然而，当疫苗瞄准不变的内部蛋白而不是更有利的表面蛋白时，免疫反应的效果较差。
“在标准流感疫苗中，我们有一混合蛋白，这些蛋白我们可能并不真正需要，”托马斯解释道。“为了改进新的疫苗配方，我们应该将T细胞反应专门指向表面蛋白。实现这一点的一个简单方法是只向免疫细胞呈现这些表面蛋白，排除其他无关的肽。”
通过淋巴结分析识别免疫差距
虽然之前的研究已经提出了流感疫苗有效性变化的原因，但这项研究提供了对潜在机制的更清晰理解。对流感的有效免疫反应依赖于抗体。抗体附着在特定蛋白上，既妨碍其功能又吸引免疫细胞。B细胞产生抗体，但不确定要针对哪些蛋白。相反，另一组免疫细胞，被称为T滤泡辅助细胞，在淋巴结内激活B细胞。这项研究首次深入研究了来自疫苗接种者淋巴结的辅助细胞，为这些T细胞如何促进或阻止有效流感免疫提供了新的见解。
“大多数研究集中在血液样本上，因为容易采集，但这并不是主要的T细胞反应发生的地方，”来自圣犹达宿主-微生物相互作用部门的共同第一作者斯特凡·沙根博士表示。“通过直接随时间检查淋巴结，我们获得了更清晰的视角。”
为了研究疫苗接种后的免疫反应，研究人员对一小组参与者的淋巴结样本进行了为期两年的分析。他们识别出滤泡辅助T细胞反应的病毒蛋白片段，揭示了对内部蛋白的反应倾向。“我们发现，无数的T滤泡辅助细胞年复一年地对相同的蛋白产生反应，而没有针对我们希望它们关注的新表面蛋白，”托马斯指出。
理解淋巴结的有问题反应
研究人员记录了疫苗接种后淋巴结内免疫细胞的反应，这与早期研究形成对比，揭示了疫苗低效性的一个新方面。
“在血液中，我们观察到抗流感T细胞反应的短暂小幅上升。相比之下，淋巴结可以维持这种反应数月，”沙根解释道。“这建立了一种‘锁定’流感免疫。如果我们从错误的免疫反应开始，针对无关目标，那么它可能会继续集中于该内部蛋白，而不是适应新的、相关的表面蛋白。”
总体而言，这些发现表明，当免疫反应指向流感疫苗中不太有用的、每年不变的蛋白时，年度流感疫苗的有效性可能受到阻碍。这种延长的不正确免疫记忆可能妨碍新、更有效抗体的发展。
这一现象类似于广为人知的免疫学概念，称为抗原原罪或印记，其中一个人对新流感感染的免疫反应受到先前暴露于病毒的影响。“我们正在揭示抗原原罪实际所涉及的核心机制，”托马斯评论道。“罗伯特·韦伯斯特博士，圣犹达传染病部门的名誉成员，多年前就理论化了B细胞在这个过程中的作用。我们现在已证明，T滤泡辅助细胞可能在这种影响B细胞回忆反应优先性的印记过程中发挥关键作用。”
凭借对流感疫苗为何对某些个体效果较差的新见解，研究团队旨在利用这种理解来增强总体疫苗性能。
“我们继续发现流感疫苗如何与人类免疫系统相互作用的新方面，令人惊讶，”托马斯表示。“揭示还有创新的方法来改善这些疫苗并提供更强保护的令人兴奋。”
作者和资金
该研究的其他共同第一作者包括来自圣犹达的穆罕默德·戈尼姆和华盛顿大学医学院的杰克逊·特纳。来自华盛顿大学医学院的阿里·埃勒比是另一位共同通讯作者。其他作者包括来自华盛顿大学的亚伦·施密茨、朱利安·周、金宇洙、凯瑟琳·麦金泰尔、阿莱姆·海勒、迈克尔·克莱伯特、特雷莎·苏斯森、威廉·米德尔顿、沙尔琳·蒂菲和瑞秋·普雷斯蒂，以及来自圣犹达的杰里米·蔡斯·克劳福德、金贤真、瓦利德·阿瓦德和罗伯特·梅特尔曼。
该研究得到了多个来源的资助，包括高风险人群流感疫苗研究中心（CIVR-HRP）（75N93019C00052）、圣犹达流感研究与监测卓越中心（HHSN272201400006C）、圣犹达流感研究与响应卓越中心（75N93021C00016）及多个国家卫生研究院的资助（U01-AI150747, U01-AI144616 和 R01-AI136514），再加上过敏和传染病国家研究所的资助（F32-AI157296，R21-AI139813和440 U01-AI141990），NIAID流感研究与监测卓越中心（CEIRS）（HHSN272201400006C），以及来自圣犹达的筹款和宣传组织ALSAC的支持。
