据最新的临床前研究，名为PGK1的酶在大脑细胞内生成化学能方面发挥了意想不到的重要作用。研究人员发现，提高PGK1的活性可能增强大脑抵御可能引发帕金森病的能量短缺的能力。
这项研究由威尔康奈尔医学院的研究人员开展，结果于8月21日发布在《科学进展》杂志上。研究显示，PGK1在受到帕金森病影响的多巴胺神经元轴突内的能量生产中起着“限速”酶的作用。这表明，即使是PGK1活性的适度增加，也能在低能量条件下显著恢复神经元的能量供应。研究证明，这种增强可以防止在动物模型中观察到的轴突的典型功能障碍和退化。
“我们的发现强调了PGK1在帕金森病中可以真正产生重大影响，超出了我们的预期，”该研究的资深作者，威尔康奈尔医学院生物化学三级教授蒂莫西·瑞安博士说，“我相当希望这个研究方向能够带来帕金森病的新疗法。”
该研究的第一作者是瑞安博士实验室的博士后研究员亚历山德罗斯·科科托斯博士。
帕金森病影响大约一百万美国人，是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。该病特定针对产生多巴胺的神经元群体，最初削弱它们与其他神经元的连接或突触，最终导致它们死亡。该病的症状包括运动困难、睡眠障碍，后来可能导致痴呆。现有的治疗方法主要集中在症状上，但并不能阻止疾病的进展。
多年来，研究表明神经元能量供应的下降可能导致帕金森病，特别是考虑到该病影响能量需求异常高的神经元。然而，研究人员一直难以找出一个合适的与能量相关的治疗靶标。
对PGK1的重新关注源于近期研究显示，FDA批准用于治疗前列腺增生的药物特拉唑嗪也增强了PGK1的能量产生能力，并在各种动物模型的帕金森病中显示了有益效果。然而，在这些研究中，药物对PGK1活性的增强相对适度，因此人们对其作用机制提出了质疑。额外的人类研究表明，特拉唑嗪显著降低了帕金森病的发展风险。
“制药公司一直怀疑这种PGK1的轻微增强是否能够解释在帕金森模型中观察到的益处，”瑞安博士说，他还是威尔康奈尔医学院麻醉学的生物化学教授。
在最新的研究中，瑞安博士的团队通过精确的测定说明了PGK1在神经元中作为能量生产者的角色，从而解决了这种不确定性。他们的发现表明，即使是PGK1活性的微小增加，例如特拉唑嗪提供的那种，也足以在葡萄糖水平低时维持轴突功能，而PGK1有助于将葡萄糖转化为基本的化学能量单位。这些实验包括由于已知与帕金森病相关的基因突变导致的降低葡萄糖水平的情境。
研究小组意外发现了一种名为DJ-1的蛋白质，其突变是帕金森病的另一个公认遗传原因。DJ-1被认为是一种“伴侣”蛋白，能够保护神经元免受有害蛋白质积累。然而，研究人员发现DJ-1在能量供应中具备未曾预料的角色，与PGK1紧密合作，并对增强PGK1活性的益处至关重要。
在瑞安博士看来，研究结果支持这样的观点：在最脆弱的多巴胺神经元中缺乏能量供应——这些神经元可能受到衰老、遗传和环境因素的影响——可能是帕金森病的一个共同早期诱因。因此，适度增加PGK1的活性可能逆转这一能量不足，并延缓疾病的进展。
“我现在相信，靶向这一酶是至关重要的，”瑞安博士表示。“鉴于特拉唑嗪在提供对人类帕金森病的保护方面具备良好效果，并考虑到这款药物并非专门为增强PGK1开发，想想新药可能对PGK1活性带来的临床益处是令人兴奋的，这或许会比特拉唑嗪更有效。”
本研究部分由国家神经疾病与中风研究所和国家普通医学科学研究所资助，均为国家卫生研究院的一部分，资助编号为NS036942、NS11739、R35GM136686，并通过迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会的Aligning Science Across Parkinson’s ASAP-000580和ASAP-020608部分资助。
