在临床前模型中，吸入活性乳酸杆菌混合物减轻了肺部炎症并改善了慢性肺病支气管肺发育不良和慢性阻塞性肺病的肺功能和结构。本研究确定了这种活性生物治疗产品——活性乳酸杆菌粉末混合物——减少中性粒细胞炎症和降低支气管肺发育不良及慢性阻塞性肺病中一系列炎症标志物的机制。
这项发表在《自然通讯》杂志上的研究由阿拉巴马大学伯明翰校区的新生儿学家Charitharth Vivek Lal博士与肺科医生Amit Gaggar博士共同领导。Lal表示，他们的研究结果“为结构性肺病的进展提供了一个范例”，因为它识别出乳酸杆菌在调节与基质生成、细胞外基质周转及慢性中性粒细胞炎症相关的肺蛋白酶活性方面至关重要，这些因素会导致肺泡的破坏。
乳酸杆菌在肺部可能具有保护作用，并可能用于治疗慢性肺病，这一基础可以追溯到2016年，当时Lal和阿拉巴马大学的同事发现严重支气管肺发育不良婴儿的气道中乳酸杆菌数量减少，同时变形菌门数量增加，变形菌内毒素浓度增加。在最近的研究中，阿拉巴马大学的研究人员为乳酸杆菌治疗降低下游疾病发展提供了作用机制，并在BPD小鼠模型和三种COPD小鼠模型中显示了活性生物治疗的安全性和有效性。
支气管肺发育不良发生在一些极度早产的婴儿身上，通常是在高氧张力或机械通气损伤后。而慢性阻塞性肺病则主要发生在老年人，尤其是吸烟者，每年导致约130,000名美国人死亡，全球大约300万人。
Lal表示：“吸入的活性生物治疗产品在应对疾病进展的共同途径方面显示出希望，未来可以针对多种肺病进行治疗。”他说：“临床前动物数据有启示作用，潜在药物在人体的安全性将通过即将进行的临床试验进行测试。慢性阻塞性肺病成人的安全性数据将帮助降低该药物用于支气管肺病婴儿的审批风险。”
阿拉巴马大学的研究人员假设，BPD小鼠模型会显示出乙酰化脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸（Ac-PGP）水平升高，正如在患有BPD的早产婴儿中所观察到的那样。
这一假设在BPD小鼠模型中得到了证实，而功能增益或损失研究显示了Ac-PGP的影响。鼻内注射Ac-PGP增加了中性粒细胞炎症和肺部降解。当Ac-PGP与Ac-PGP抑制剂一同施用时，中性粒细胞炎症的标志物减少，肺部结构改善。
研究人员接着展示了一种专有的乳酸杆菌混合物，包括L. planatarum、L. acidophilus和L. rhamnosus，最有效地协同减少炎症蛋白酶MMP-9，MMP-9帮助从细胞外基质中释放Ac-PGP。此外，乳酸杆菌生长培养基的上清液也以与活性乳酸杆菌相似的数量减少了MMP-9。
一个重要发现是，L（+）乳酸（在乳酸杆菌生长培养基的上清液中产生）在体外减少了MMP-9，显示出这种乳酸作为抗炎分子的一个重要作用。研究人员发现活性乳酸杆菌在肺部提供了持续释放L（+）乳酸的作用，且以可控和良好耐受的方式进行。
本研究报告的一个重大技术进步是通过颗粒工程创建吸入型乳酸杆菌粉末——颗粒足够小，可以深入肺部，同时保持细菌的活性。然后该活性生物治疗产品在BPD和COPD模型中进行了测试。在COPD小鼠模型中，该混合物不论是同时治疗还是在损伤后治疗，都成功减少了肺微环境中的炎症，显示出抗炎作用，减少了多种促炎标志物并提高了抗炎标志物IgA的水平。
一个有趣的发现是活性生物治疗产品的良好表现。它减少了MMP-9及其他促炎细胞因子，有些情况下甚至比美国食品药品监督管理局批准的吸入性皮质类固醇氟氟氟氟噻吨阴霉类药物更好，该药物用于COPD联合疗法中。
COPD小鼠模型的安全性和生物分布研究显示，吸入细菌粉末未引发不良反应或疾病，乳酸杆菌未迁移到远端组织或在肺部积累。
研究论文“基于乳酸杆菌的吸入型活性生物治疗产品减轻肺部中性粒细胞炎症”的共同第一作者是阿拉巴马大学伯明翰校区儿科系新生儿科的Teodora Nicola和Nancy Wenger。
其他作者包括Lal、Gaggar、Nicola和Wenger，还有阿拉巴马大学医学系肺病、过敏和危重护理医学部的Xin Xu、Camilla Margaroli、Kristopher Genschmer、J. Edwin Blalock，以及阿拉巴马大学儿科系新生儿科的Michael Evans、Luhua Qiao、Gabriel Rezonzew、Youfeng Yang、Tamas Jilling、Kent Willis和Namasivayam Ambalavanan。
本研究得到了美国国立卫生研究院心脏、肺和血液研究所的资助，拨款号码为HL141652、HL135710、HL166433、HL156275和HL164156。
本研究的一部分已申请专利，专利名称为“用于婴儿、儿童和成年人肺病的吸入性呼吸道益生菌”，美国专利号11,141,443 B2，持有方为阿拉巴马大学伯明翰校区研究基金会，该基金会是比尔·哈伯特创新和企业家精神研究所的一部分，Lal、Gaggar和Ambalavanan为发明者。该专有产品通过阿拉巴马大学的初创公司Alveolus Bio, Inc.商业化，该公司位于阿拉巴马州伯明翰和马萨诸塞州波士顿。
在阿拉巴马大学，儿科和医学系隶属于Marnix E. Heersink医学院，Lal是Marnix E. Heersink生物医学创新研究所的临床创新主任。Lal是新生儿科的副教授，Gaggar是肺病、过敏和危重护理医学的教授。Lal还是阿拉巴马大学初创公司Alveolus Bio, Inc.和Resbiotic Nutrition, Inc.的创始人。
