研究人员揭示了肠道微生物组与细胞之间在心血管疾病背景下的关系的重要信息。根据发表在自然通讯上的一项研究,肠道细菌产生一种叫做苯乙酰谷氨酸(PAG)的物质作为废物。PAG被吸收并在肝脏中处理后进入血液,与心脏细胞上发现的新识别位点的β-2肾上腺素受体相互作用。
克利夫兰Clinic的研究人员揭示了肠道微生物组与细胞之间在心血管疾病背景下的关系的重要信息。根据发表在自然通讯上的一项研究,肠道细菌产生一种被称为苯乙酰谷氨酸(PAG)的物质作为废物。PAG在被吸收并在肝脏中处理后进入血液,与心脏细胞上新识别的β-2肾上腺素受体位点相互作用。
研究表明,PAG与β-2肾上腺素受体相互作用,影响心脏肌肉细胞收缩的强度,研究人员认为这可能导致心脏衰竭。他们展示了,通过改变β-2肾上腺素受体的特定部分,这些部分以前被认为与信号传导无关,可以防止PAG降低受体的功能。
这项研究是由斯坦利·哈岑(Stanley Hazen), 医学博士,哲学博士领导的对PAG的更广泛调查的一部分,他是克利夫兰医院勒纳研究所心血管与代谢科学的主席,并共同领导预防心脏病学部分。哈岑博士之前的研究表明,循环中的PAG水平较高与发生心力衰竭的风险增加相关,并且对于已受其影响的人群的预后较差。他的实验室还确定了肠道来源的PAG信号通路与心力衰竭相关的多种特征和心血管疾病风险相关联。哈岑博士表示,这些新发现使我们更接近有可能针对这一通路改善心脏衰竭预防治疗的目标。
阻断β-2肾上腺素受体的局限性
一种用于管理心力衰竭和血压的标准药物,被称为β-阻滞剂,针对身体的“战斗或逃跑”反应,该反应由β肾上腺素受体调节,对生存至关重要。然而,反复激活这一反应可能导致累计性心脏损伤,促进心力衰竭的发展。共同撰写研究的萨蒂亚·普拉萨德博士,对β-肾上腺素受体和心力衰竭提供了他的知识。
β-阻滞剂作为β-2肾上腺素受体的开关,用于管理心脏的压力。它们通过防止像肾上腺素等激素与β-2肾上腺素受体上的指定位置结合,从而起作用,就像钥匙插入锁中一样。
β-阻滞剂占据了肾上腺素应占的同一结合位点,阻碍其作用,导致心率减缓、心脏负担减轻和血管扩张。这一团队的先前研究将PAG水平升高与心力衰竭的存在和严重性联系起来,强调了PAG如何直接导致心力衰竭症状,例如心跳减弱。在临床前实验中,常见的β-阻滞剂逆转了PAG对心力衰竭指标的负面影响,巩固了PAG、心力衰竭和β-肾上腺素受体之间的联系。
新的PAG发现提供了额外的治疗选择
当前的研究探讨了PAG与β-肾上腺素受体之间复杂的相互作用。作为主要作者的普拉森吉特·萨哈(Prasenjit Saha)博士,和哈岑博士的团队成员,在β-2肾上腺素受体的不同部分进行了突变,观察自然激素肾上腺素(肾上腺素)是否仍然能够进行信号传导。临床前试验表明,通过改变某些区域,肾上腺素结合位点保持完整且功能正常,而突变后的受体则不再受到PAG的负面影响。
哈岑博士将这些结果解读为β-2肾上腺素受体可以通过一个替代的PAG结合位点进行调节,作为肾上腺素信号通路的“调光开关”。由于PAG与肾上腺素在不同位点上与受体相互作用,哈岑博士推测,针对性干预可以阻止来自肠道微生物的有害PAG信号,同时仍允许身体的自然肾上腺素信号有效地发挥作用。
哈岑博士和他的团队认为,他们的发现为开发调节β-2肾上腺素受体的药物提供了一种新方法,提出了一种比当前可用选项更精细的调节策略。他们正在积极追求创建专注于PAG通路及其与肾上腺素受体关系的药物,以治疗心血管疾病。
“一种先进的β-阻滞剂,选择性抑制有害的肾上腺素受体信号,同时允许有益信号发挥作用,可能会彻底改变心血管疾病的治疗,”哈岑博士强调说。“这样的创新有潜力提高依赖β-阻滞剂来管理其压力反应的患者的生活质量。”
这项研究得到了国家心脏、肺和血液研究所的资助。