一项新研究的癌症药物显示出作为治疗神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的潜力，研究团队来自宾夕法尼亚州立大学、斯坦福大学和国际合作伙伴。
研究人员发现，阻断一种被称为吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）的酶可以帮助改善模拟阿尔茨海默病模型中的记忆和脑功能。这项重要研究于8月22日在《科学》杂志上发表，提出已经在探索用于治疗各种癌症（如黑色素瘤、白血病和乳腺癌）的IDO1抑制剂可能被重新利用以应对神经退行性疾病的早期阶段，这标志着针对当前缺乏预防治疗的慢性疾病的一项开创性进展。
“我们的发现突显出IDO1抑制剂的巨大潜力，这些抑制剂是为癌症研发的药物武器库的一部分，可以有效针对阿尔茨海默病，”合著者、宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学的Dorothy Foehr Huck与J. Lloyd Huck早期职业委员会主席梅兰妮·麦克雷诺兹指出。“在老龄化的更大背景下，认知衰退是影响更健康老龄化能力的主要因素。理解和治疗神经系统疾病中的代谢衰退可能不仅有益于确诊患者，也有益于家庭、社会和整个经济。”
作为最常见的痴呆症，阿尔茨海默病代表了各种与年龄相关的神经退行性疾病。根据美国疾病控制与预防中心的数据，2023年约有670万美国人患有阿尔茨海默病，预计到2060年其患病率将增加三倍。
“抑制这种酶，特别是使用以前在人类癌症试验中研究过的药物，有可能推进我们保护大脑免受衰老和神经退行性损伤的努力，”该研究的资深作者、斯坦福大学医学院神经学和神经科学的Edward F.和Irene Pimley教授卡特琳·安德烈森表示。
阿尔茨海默病影响负责思维、记忆和语言的大脑区域，导致神经元之间连接的逐步和不可逆的丧失。随着疾病的进展，个体可能经历从轻微记忆丧失到严重沟通障碍的各种症状。根据麦克雷诺兹的说法，目前的治疗方法集中在通过针对淀粉样蛋白和tau斑块的积累来缓解症状和减缓疾病的进展，但尚未有批准的方法来预防该疾病的发生。
“研究人员主要关注识别到的脑功能和能量问题的次要影响，”宾夕法尼亚州立大学的博士生、合著者普拉维娜·普拉萨德说。“现有治疗方法试图去除可能源于我们可以在斑块形成发生之前解决的更大潜在问题的肽。我们的发现表明，专注于大脑代谢不仅可以减缓，更可能逆转疾病进展。”
通过使用包括与淀粉样蛋白和tau蛋白的体外细胞模型、体内小鼠模型和来自阿尔茨海默病患者的人类细胞的临床前模型，研究团队展示了抑制IDO1改善了星形胶质细胞（为神经元提供代谢支持的星形大脑细胞）的健康葡萄糖代谢。
IDO1是一种将色氨酸分解为犬尿喹啉的酶，启动一种被称为犬尿喹啉通路（KP）的反应，这对大脑细胞的能量供应至关重要。研究人员指出，IDO1的过量犬尿喹啉产生损害了对神经元能量所需的葡萄糖代谢。通过抑制IDO1，他们观察到增强了对神经元的代谢支持，从而恢复了它们的功能。
该研究检查了由淀粉样或tau积累特征的各种阿尔茨海默病模型，并发现阻断IDO1影响了这两种类型。他们的结果暗示，IDO1可能在其他病理中也发挥作用，如帕金森病性痴呆及其他已知的进行性神经退行性疾病（称为tau病），第一作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的住院医生帕拉斯·敏哈斯解释说，他在斯坦福医学院获得了医学和神经科学博士学位。
“脑组织非常依赖葡萄糖来进行各种功能，因此丧失有效利用葡萄糖作为能量的能力可能导致代谢和认知的衰退，”敏哈斯说。“此次合作使我们能够可视化神经退行性病变如何影响大脑的代谢。”
宾夕法尼亚州立大学的其他作者包括实验室经理布雷尼塔·詹金斯。共同作者包括来自斯坦福大学的阿米拉·拉蒂夫-埃尔南德斯、阿尔阿罗兰·S·杜赖拉杰、王倩、席迪塔·D·玛特雷、特拉维斯·康利、汉娜·恩纳费尔特、郑有珍、爱德华·N·威尔逊、弗兰克·M·隆戈、上仲崇和玛丽乌斯·维尔尼格；来自索尔克生物研究所的杰弗里·R·琼斯、瑞恩·古德曼、特蕾西·纽迈耶、凯莉·赫德、奥斯丁·康和弗雷德·H·盖奇；来自庆应大学的杉浦祐希和末松诚；普林斯顿大学的刘玲和乔书亚·D·拉比诺维茨；加州大学旧金山分校的埃里克·M·尤利安；以及来自Banner Sun Health研究所的盖迪·E·塞拉诺和托马斯·G·比奇。
这项研究得到了霍华德·休斯医学研究所哈娜·H·格雷研究员计划教职阶段和巴罗基金欢迎基金PDEP转向教职的资助，覆盖了宾夕法尼亚州立大学在该工作的贡献。
