白血球的主要任务是推动炎症并激活免疫系统，但最近的研究表明，某些白血球实际上可以帮助减轻炎症并促进愈合。代谢功能障碍相关性脂肪肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪肝炎，是一种以肝脏疤痕或纤维化为特征的炎症状况，逐渐恶化肝脏功能。
这种疾病显著提高了发展为肝硬化和肝癌的风险。由于治疗选择有限，MASH成为美国第二大肝移植的原因，仅次于与慢性丙型肝炎相关的肝硬化。
为了开发有效的疗法，深入了解导致MASH的根本机制至关重要。在2024年8月19日发表于《PNAS》的最新研究中，来自圣地亚哥大学医学院的圣福德·伯纳姆·普雷比斯研究所和其他机构的研究人员探讨了受损肝细胞与巨噬细胞之间的复杂关系，巨噬细胞是一种参与消除有害细胞和帮助正常愈合过程的白血球类型。
该研究由圣福德·伯纳姆·普雷比斯癌症基因组与表观遗传学项目的副教授Debanjan Dhar博士领导。圣福德·伯纳姆·普雷比斯的首席执行官和总裁David Brenner医学博士及加州大学圣地亚哥分校的教授Christopher Glass医学博士、博士则被认为是通讯作者。第一作者是加州大学圣地亚哥分校和圣福德·伯纳姆·普雷比斯研究所的博士后研究员Souradipta Ganguly博士。
研究人员发现，参与MASH的多种类型的巨噬细胞根据疾病是恶化还是改善而有所不同。他们确定了特定的巨噬细胞亚型在解决MASH和肝纤维化中发挥着至关重要的作用，肝纤维化是指疤痕组织的积累妨碍肝脏有效功能或自我愈合。这种纤维化组织阻碍血流，危及整个器官。
“在MASH中，Kupffer细胞（一种特定类型的肝巨噬细胞）减少，并被四种独特的巨噬细胞亚型取代。在疾病的逆转过程中——也就是说症状和严重性减轻——两种与脂质相关的巨噬细胞亚型领先并表达TREM2，这是一种在细胞存活、生长和抗炎反应中发挥作用的受体，”Brenner解释道。
“TREM2+巨噬细胞的存在对MASH逆转至关重要。它们不仅阻止了MASH相关纤维化的进展，而且有效减少炎症。没有TREM2+巨噬细胞，疾病往往会进展。”
在早期和中期阶段，MASH常常没有明显的症状，这使其在美国的流行状态得以持续。美国肝脏基金会估计，约有8000万到1亿美国人受到脂肪肝病的影响，这可能会发展为非酒精性脂肪肝炎、MASH、肝硬化、肝癌，最终导致死亡，特别是在伴随其他问题如肥胖时。
估计在美国，有1.5%至6.5%的成年人患有MASH，约24%的成年人遭受代谢功能障碍相关性脂肪肝病，这是一种MASH、肝硬化及其他严重疾病的前兆。
“我们的研究表明，表达TREM2的与脂质相关的巨噬细胞对较多的与脂质相关的巨噬细胞的出现及其愈合功能是必要的，”Dhar说。
“对保护肝脏的疤痕组织的有效分解是由TREM2驱动的，没有TREM2+巨噬细胞，肝脏难以消除纤维化组织，损害整体免疫反应和愈合过程。”
展望未来，研究人员建议TREM2激动剂——一种模拟TREM2效果的药物或物质——可能在治疗MASH/纤维化方面证明有用，并可能帮助那些改变生活方式、减肥或接受减重手术的患者促进疾病逆转。
“目前，MASH只有一种已批准的治疗方案，这种治疗方案是在今年早些时候才获得批准的，”Glass表示。“我们必须探索任何可能性，以扩大患者的治疗选择，因为肝病在美国及全球范围内正在恶化。”
其他参与该研究的贡献者包括圣地亚哥大学的Sara Brin Rosenthal、Kei Ishizuka、Theresa V. Rohm、Naser Khader、Sebastiano Archilei、Jerrold M. Olefsky、Ariel E. Feldstein、Tatiana Kisseleva和Rohit Loomba；来自圣地亚哥大学和辛辛那提儿童医院医疗中心的Ty D. Troutman；以及来自Janssen研究与开发的German Aleman Muench、Yasuyo Sano和Pejman Soroosh。
该研究获得了美国国立卫生研究院的资金支持，D.D.的资助编号为(R01DK137061, R01DK133930)，Altman临床与转化研究所（ACTRI — KL2TR001444），以及圣地亚哥消化疾病研究中心(NIH DK120515)。一些支助来自ACTRI (NIH UL1TR001442)。T.K.获得了NIH的多个资助项目的资金支持。C.K.G获得了NIH资助。T.D.T.获得了NIH多个资助的支持。R.L.获得了NCATS、NIDDK和其他组织的资金支持。J.M.O.获得了糖尿病研究中心的支持。A.E.F获得了NIH资助。T.V.R获得了瑞士国家科学基金会和Larry L. Hillblom基金会的资助。
