科学家们已确定组蛋白H1.2和酶PARP1是针对减少与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关神经退行性变的治疗的有希望的靶点。肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种无法治愈的神经退行性疾病，其特征是运动皮层中上运动神经元和脑干及脊髓中的下运动神经元的靶向恶化。在90%的ALS案例中，原因不明，因此将这些情况归类为散发性ALS，这些病例发生时没有家族病史。越来越多的证据表明，散发性ALS可能源于遗传易感性与老化过程之间复杂的相互作用。
其余10%的ALS病例为遗传性，涉及30多种不同基因的突变，这些基因在各种细胞功能中发挥作用。一些形式的ALS有早期发作，特别是青少年病例，往往是由FUS基因的突变引起。FUS是一种在许多组织中常见的蛋白质，负责许多DNA和RNA处理活动，包括DNA修复、转录、RNA剪接以及RNA在细胞核和细胞质之间的运输。然而，FUS中的突变主要阻碍ALS中的运动神经元。
科隆大学老龄研究CECAD卓越组的教授David Vilchez博士及其研究团队通过研究来源于人类诱导多能干细胞（iPSC）的运动神经元，发现了与FUS突变变体FUS P525L相互作用的两种蛋白质。他们的研究结果表明，靶向这些相互作用的蛋白质可能作为与FUS突变相关的家族性ALS的潜在治疗方法。研究结果发表在《细胞报告》上，标题为“ALS-FUS突变导致异常的PAR化和组蛋白H1.2相互作用，导致病理变化”。
与突变FUS相互作用的两种蛋白质是PARP1，一种负责称为聚ADP-核糖化（PAR化）的化学过程的酶，这一过程可以显著修饰蛋白质，以及组蛋白H1.2，它有助于将DNA包装成其特征性的染色体结构。在人类运动神经元细胞中的进一步研究表明，阻断PAR化或降低H1.2水平有助于减少与ALS相关的影响，包括突变FUS蛋白聚集和神经退行性变。
随后，研究人员利用线虫Caenorhabditis elegans作为ALS模型。他们发现，降低线虫中与人类PARP1和H1.2相对应的蛋白水平可以减少突变FUS的积累和神经退行性变。他们还指出，在C. elegans中过表达这两种蛋白质加剧了与ALS相关的特征。“我们的发现表明PAR化、H1.2和FUS之间存在关联，这可能具有治疗意义，”研究的第一作者Hafiza Alirzayeva博士表示。
研究人员指出，家族性ALS（本研究的重点）和散发性ALS在病理上有显著相似之处。尽管FUS突变出现在某些家族性病例中，但在许多散发病例中也观察到了正常FUS蛋白的聚集。CECAD的首席研究员David Vilchez教授评论道：“大部分基础研究针对与家族性ALS相关的突变基因，因为这些基因是已知的。然而，我们旨在通过后续研究证明，这些发现也可能影响散发性ALS，而散发性ALS影响大多数患者。”
展望未来，作者计划调查这些蛋白质是否可能在与其他相关基因（如TDP-43和C9orf72）以及与散发性ALS相关的基因联系的ALS相关变化中发挥作用。
