研究人员利用大脑类器官模型识别出可能与亨廷顿舞蹈病发展相关的新基因。该基因可能与脑部异常的出现时间比之前认为的更早相关。
在一项具有开创性的发现中，研究人员发现基因CHCHD2与亨廷顿舞蹈病（HD）相关，这是一种目前尚无治愈方法的遗传性神经退行性疾病。研究表明，CHCHD2可能成为潜在疗法的新靶点。研究团队利用大脑类器官模型观察到，亨廷顿基因HTT的突变也会影响CHCHD2，而CHCHD2在维持线粒体功能方面起着关键作用。这项工作已发表在《自然通讯》上。
位于马克斯·德尔布吕克中心的六个不同研究实验室在来自于杜塞尔多夫海因里希·海涅大学的“定量干细胞生物学”实验室的雅各布·梅茨格博士和阿莱桑德罗·普里基奥尼教授的“干细胞代谢”实验室的指导下共同开展了这项研究。每个实验室在亨廷顿舞蹈病、类器官开发、干细胞研究和基因组编辑等领域带来了其特定的专业知识。来自梅茨格实验室的共同首席作者巴维尔·利索夫斯基博士指出：“我们感到惊讶的是，亨廷顿舞蹈病会由于与线粒体功能障碍相关的问题影响早期大脑发育。”
此外，作为共同首席作者的另一个普里基奥尼实验室的博士生塞琳娜·利克费特补充道：“类器官模型表明，HTT突变可能会在临床症状出现之前就阻碍大脑发育，这强调了早期检测这一晚发性神经退行性疾病的必要性。”
理解异常的三重重复
类器官是指在实验室环境中利用干细胞生长的三维、类器官的结构。这些类器官可以根据研究的疾病从不同类型的组织中开发。尽管它们的大小仅有几毫米，但它们提供了一个独特的模型，帮助我们理解不同细胞类型如何相互作用。没有其他实验室模型能提供如此复杂的人类细胞功能视图。
亨廷顿舞蹈病源于HTT基因中胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的过度重复。通常情况下，重复次数在35次或以下的人不会面临发展此疾病的风险，而那些重复次数在36次或以上的人则面临风险。梅茨格解释说，随着重复次数的增加，出现症状的可能性也会增加。这些突变导致大脑神经细胞逐渐死亡，导致肌肉控制能力逐渐丧失以及各种精神症状，如冲动、妄想和幻觉。全球每10万人中约有5到10人受到亨廷顿舞蹈病的影响。目前的治疗方法仅能应对症状，而无法阻止疾病的进展或提供治愈。
HTT基因编辑的复杂性
为了探索HTT基因的突变如何影响早期大脑发育，利索夫斯基采用了Cas9基因编辑技术的不同变体，并对DNA修复过程进行修改，以改变健康的诱导多能干细胞，给予它们更高的CAG重复次数。根据利索夫斯基的说法，这项工作面临技术障碍，因为基因编辑工具在处理具有重复序列的基因区域（如HTT中的CAG重复）时效果不佳。
随后，经过修改的干细胞被开发成模拟早期人类大脑的类器官。在分析这些类器官在不同发育阶段的基因表达时，研究人员一致发现CHCHD2基因在表达上被低估，这对神经元代谢产生了负面影响。虽然CHCHD2与帕金森病相关，但之前并未与亨廷顿舞蹈病关联。
研究人员还发现，恢复CHCHD2基因的功能能够逆转对神经细胞的不利影响。“这是意外的，”塞琳娜·利克费特说。“这意味着该基因可能成为未来疗法的一个靶点。”
此外，梅茨格表示，在观察到任何有害的突变亨廷顿蛋白聚集之前，神经前体细胞和大脑类器官的问题就已出现，这表明大脑的疾病过程可能比临床上表现出来的早得多。
普里基奥尼博士评论道：“普遍认为，疾病进程是由于成熟神经元的退化，但如果大脑的变化在生命早期就发生，我们可能需要在更早的阶段考虑治疗干预。”
对治疗的意义
“我们的基因编辑方法，尤其是去除亨廷顿基因中的CAG重复区域，在逆转一些观察到的发育问题方面显示出了显著的潜力。这表明了一条可能的基因治疗途径，”普里基奥尼指出。他还提到，提高CHCHD2基因表达可能是另一种治疗策略。
普里基奥尼表示，这些获得的见解也可能扩展到其他神经退行性疾病，“早期干预纠正这里观察到的线粒体特征可能成为对抗亨廷顿舞蹈病等与年龄相关的疾病的一个有前景的策略。”
