这项研究阐明了为何多种自身免疫和炎症疾病的疗法增加了结核病（TB）发病的可能性，同时挑战了关于免疫反应触发因素的既定信念。结核病仍然是一个令人困惑的威胁，成为全球传染病死亡的主要原因。然而，估计约有5%的感染了结核分枝杆菌（Mtb）的人最终会死于该疾病。尽管抗生素在拯救某些生命方面发挥了作用，但感染数量与其结果严重性之间仍然存在显著差距。越来越多的研究表明，遗传因素可能部分解释这一差异。
来自洛克菲勒大学的一个团队发现了一种罕见的遗传突变，它极大地增加了其携带者发展为结核病的可能性，但有趣的是，他们却不受其他感染的影响。这一发现最近发表在自然杂志上，可能推翻长期以来关于免疫系统的看法。
早有研究表明，缺乏一种称为肿瘤坏死因子（TNF）的促炎细胞因子会增加结核病的风险。由洛克菲勒大学的斯蒂芬妮·博瓦松-迪普依斯和让-洛朗·卡萨诺瓦领导的当前研究揭示了这种TNF缺乏的遗传基础及相关机制：TNF的短缺干扰了肺部特定的免疫反应，导致严重但出人意料地集中于某些疾病。
这些结果暗示，曾被认为对刺激免疫反应至关重要的TNF，可能实际上角色更加有限，这一发现具有重要的临床相关性。
“在过去的四十年里，科学研究为TNF归因于各种促炎功能，”卡萨诺瓦表示，他是人类感染病遗传学圣吉尔实验室的负责人。“除了在保护肺部免受结核病影响外，它可能不会显著影响炎症和免疫。”
罕见风险因素
在过去20多年里，卡萨诺瓦的实验室通过广泛的实地研究和与全球医生的合作，调查结核病的遗传原因。他们维护着一个日益扩大的数据库，包含来自全球超过25,000名患者的全外显子组数据，其中包括约2,000名经历过结核病的个体。
他们已经识别出几种罕见的遗传突变，它们会增加结核病的易感性。例如，CYBB基因的突变可能会损害一种被称为呼吸爆发的免疫过程，此过程产生反应性氧种（ROS）。尽管它是在呼吸上下文中进行，呼吸爆发是在体内免疫细胞中发生的。
ROS在帮助吞噬细胞（即吞噬病原体的白血球）消灭它们吞噬的细菌中起着至关重要的作用。没有ROS，这些病原体可以不受控制地繁殖，从而导致严重的健康并发症。因此，携带CYBB突变的个体不仅易感染结核病，还容易感染多种其他传染病。
在当前的调查中，研究人员怀疑两名哥伦比亚个体——一名28岁的女性和她32岁的表亲——的严重复发结核病感染可能与类似的遗传免疫缺陷有关。他们因严重的肺部问题多次住院，尽管最初对抗结核药物反应良好，但在一年内再次生病。
令人惊讶的是，他们的广泛健康记录显示免疫系统功能正常，其他方面也看起来健康。
显著缺陷
为了研究他们对结核病的高易感性，研究人员对这两名个体进行了全外显子组测序，并对他们的家族谱系进行了基因评估。
这两人是其大家族中唯一携带TNF基因突变的人，该基因对调控各种生物过程至关重要。作为肿瘤坏死因子的增加，与多种健康状况相关，包括脓毒性休克、癌症、类风湿性关节炎和导致严重体重下降的恶病质。
这种蛋白质主要由一种称为巨噬细胞的吞噬细胞生成，这种细胞依赖于呼吸爆发产生的ROS来分解它所吞噬的病原体。
在这两名患者中，TNF基因非功能性，导致呼吸爆发和ROS的产生受阻。因此，他们肺部的肺泡巨噬细胞因接触到Mtb而负担过重。
“我们之前认识到呼吸爆发对保护免受多种分枝杆菌感染至关重要，但现在我们了解到TNF调控这一过程，”博瓦松-迪普依斯指出。“当TNF在肺泡巨噬细胞中缺失时，个体变得容易受到空气传播的结核病感染。”
她进一步表示：“很惊讶这些个体是成年人，尽管多次暴露于其他传染病，但仍保持健康。他们对结核病的风险是独特的。”
治疗影响
这一发现也澄清了一个长期以来的问题，即为治疗自身免疫和炎症疾病而使用的TNF抑制剂为何会增加结核病的风险。没有TNF，免疫防御的重要方面将变得无效。
这项研究的结果可能促使对TNF在免疫系统中的功能进行重要的重新评估，并创造新的治疗机会。“TNF对抗Mtb的免疫功能至关重要，但在对抗许多其他病原体时似乎是多余的，”卡萨诺瓦说。“真正的问题是还有哪些促炎细胞因子正在履行之前归因于TNF的角色？发现这些可能使我们能够针对这些替代细胞因子而非TNF来治疗炎症性疾病。”
