替代剪接是一种遗传过程，在此过程中，基因的不同部分在转录过程中被剪切出来，剩余的片段组合成信使RNA（mRNA）。这种方法通过以不同方式排列遗传物质的部分，增强了从基因中制作蛋白质的多样性。它被认为通过允许基因为多种功能生成多样化的蛋白质版本（称为蛋白质同分异构体）来促进生物复杂性。
来自芝加哥大学的最新研究表明，替代剪接在生物学中可能发挥着比仅仅生成新的蛋白质同分异构体更重要的作用。这项研究本周发表在《自然遗传学》上，表明替代剪接的最深远影响可能源于其调节基因表达水平的能力。
研究团队由杨莉博士，本杰明·费尔博士和卡洛斯·布恩·阿巴德·纳哈博士领导，研究了广泛的基因组数据，涉及从初始转录到细胞内RNA转录本降解的不同阶段。他们发现，与已完成的RNA分析相比，细胞产生的“无效”转录本（具有错误或异常结构的RNA分子）多出三倍。
无效转录本迅速通过一种称为无义介导降解（NMD）的细胞机制被消除。李博士的团队估计，平均而言，大约15%的启动转录本立即被NMD降解；值得注意的是，低表达水平的基因这一数字上升到50%。
“这是一个重大突破，”担任医学与人类遗传学副教授的李博士说道。“已经被认为是浪费的15% mRNA转录本被丢弃，但没有人预料细胞会产生这么多并立即丢弃错误，似乎没有理由。”
细胞为什么要启动其遗传生产机制，却又立即丢弃15%到50%的产物？而转录为什么会初期产生这么多错误？
“我们认为这是因为NMD如此有效，”李解释道。“细胞可以承受错误而不造成伤害，因此没有减少错误的压力。”
然而，李对这种普遍现象背后是否还有故意的原因感到好奇。他的团队进行了全基因组关联研究（GWAS），比较不同细胞系的基因表达水平。他们识别出在影响无效剪接量的遗传位点上存在许多变异。这些位点常常与由于NMD引起的基因表达变化以及多种蛋白质同分异构体生产的变异相关联。
李推测，细胞可能故意选择消除那些可能会被NMD靶向的转录本，以降低表达水平。如果新出现的RNA在完全转录前被摧毁，它将无法生成执行生物功能的蛋白质，有效地抑制基因，就像在发送电子邮件之前删除您写的内容一样。
“我们确定，增强无效剪接的遗传变异通常会导致基因表达水平降低，”李指出。“这表明这种机制必定会显著影响表达，考虑到其广泛性。”
团队还发现，与复杂疾病相关的多个变异与更高的无效剪接和更低的基因表达相关。因此，他们相信，深入理解其影响可能有助于开发利用替代剪接-NMD过程的新治疗方法。可以设计药物化合物以减少无效剪接，从而提高基因表达。一种已批准的用于脊髓性肌萎缩症的治疗利用了这种策略来恢复被抑制的蛋白质。另一种方法可能涉及增强NMD过程以降低表达，如在侵袭性癌基因中所见。
“我们相信，现在我们知道这一过程的普遍性，我们可以靶向许多基因，”李说道。“以前人们认为，替代剪接主要是通过产生各种蛋白质版本来增加生物体的复杂性。我们现在证明，这可能并不是它的主要功能；它可能主要是为了调节基因表达。”
该研究题为《无效剪接对人类基因表达水平和性状的全球影响》，由国家卫生研究院（R01GM130738，R01HG011067和R35GM147498）、GREGoR联盟资助和W.M.凯克基金会资助。
其他贡献者包括来自芝加哥大学的赵俊星、奥斯汀·莱利、加布里埃拉·莫西安、乔纳森·P·斯泰利和王婧欣，以及来自加利福尼亚大学戴维斯分校的斯蒂芬妮·洛萨诺。
