一项最新研究揭示了与侵袭性脑癌多形性胶质母细胞瘤（GBM）相关的复发性肿瘤是如何源自以前用放疗、手术切除和免疫治疗等方法治疗过的恶性肿瘤留下的纤维瘢痕。
由卢德维希癌症研究所的约翰娜·乔伊斯（Johanna Joyce）指导，斯宾塞·沃特森（Spencer Watson）以及前学生阿诺克·佐梅（Anoek Zomer）共同进行的研究，刊登在最新一期《癌症细胞》杂志封面上，展示了这些瘢痕如何促进肿瘤再生并确定了干扰其恶性支持的潜在药物靶点。该研究还展示了结合疗法在使用小鼠模型进行GBM的临床前试验中的有效性。
乔伊斯表示：“我们已将纤维瘢痕确定为GBM治疗后复发的重要因素，证明其为肿瘤再生创造了保护环境。我们的研究表明，通过向现有治疗方案中引入抗纤维化药物来防止瘢痕的形成，能够帮助阻止胶质母细胞瘤的复发并增强治疗效果。”
对这些干预措施的需求迫在眉睫。GBM是成人中最常见和最具侵袭性的脑癌类型。尽管进行广泛努力寻找有效治疗，患者在诊断后通常的平均生存期约为14个月。
该研究的根源可追溯到2016年，当时乔伊斯实验室在《科学》杂志上发表研究，探讨使用小鼠模型抵抗GBM一种有前景的免疫疗法的策略。这种研究性疗法通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R）信号，正在进行临床试验，旨在靶向被GBM细胞操控的免疫细胞，称为巨噬细胞以及其脑内相应的微胶质细胞，以促进肿瘤生长和存活。
乔伊斯实验室表明，抑制CSF-1R使这些免疫细胞重新训练为具有抗肿瘤角色，导致肿瘤显著缩小。然而，正如《科学》研究中观察到的那样，几乎一半的小鼠在初步对疗法产生积极反应后经历了复发。“突出的地方在于，每次脑肿瘤在免疫治疗后重新出现时，它都出现在原肿瘤位点形成的瘢痕旁边，”乔伊斯解释道。
在最近的研究中，乔伊斯、沃特森、佐梅及其团队分析了正在接受治疗的GBM患者的肿瘤样本，证实纤维瘢痕在人类中也会发生，并与肿瘤复发密切相关。他们还发现，这种瘢痕不仅是在免疫治疗后出现，还紧随手术和放射性肿瘤切除后形成。
为了探讨纤维化如何导致肿瘤复发，研究人员应用了一系列先进技术，研究瘢痕及再生肿瘤周围环境的细胞和分子组成。
这包括分析单个细胞的全球基因表达、组织中的详细蛋白分析以及一套用于空间组织分析的人工智能驱动分析技术，称为超复合免疫荧光成像（HIFI）。HIFI最近由沃特森和他的同事们开发，能够在大组织切片中同时观察细胞内部和周围的多个分子标志物，创建肿瘤微环境的详细地图。
沃特森指出：“利用这些前沿方法，我们可以准确观察纤维瘢痕的形成。我们发现，纤维化像是为残存癌细胞提供保护层，促使其进入一种休眠阶段，使其对治疗基本具有抗性。此外，它还能保护这些细胞免受免疫系统的侦测和消灭。”
经过治疗后对组织微环境的深入分析显示，与肿瘤支持血管相关的细胞后代适应性地转变为成纤维细胞，成纤维细胞在伤口愈合中发挥重要作用。这些血管周围来源的成纤维细胞样（PDFL）细胞在肿瘤缩小后占据了原先肿瘤存在的区域，促使纤维瘢痕的形成。研究表明，这些细胞受神经炎症和特定免疫信号（细胞因子）的明显激活，尤其是一种称为转化生长因子-β（TGF-β）的因子。
乔伊斯表示：“为了确定靶向纤维瘢痕是否能提高GBM的治疗效果，我们建立了一项治疗计划，使用现有药物阻断TGF-β信号，并联合使用CSF-1R抑制来减少神经炎症，在预临床试验中评估其效果。”她补充道：“我们还将这些额外治疗与我们研究中识别的PDFL的高峰激活期进行了同步。我们的研究结果显示，这种药物组合减少了纤维瘢痕，降低了存活肿瘤细胞的数量，并延长了接受治疗小鼠的生存期，与对照组相比。”
研究人员建议，旨在最小化纤维瘢痕的策略能够显著改善接受手术、放疗或巨噬细胞靶向治疗的GBM患者的结果。他们期望进一步的研究将导致更好的组合疗法药物靶点。
本研究由卢德维希癌症研究所、脑肿瘤慈善机构、布莱恩·克罗斯纪念信托、瑞士癌症研究基金会、瑞士国家科学基金会、查理·特欧基金会、人类前沿科学计划以及荷兰科学研究组织资助。
除了在卢德维希癌症研究所洛桑分支的角色，乔伊斯还在洛桑大学担任教授。
