医生们传统上认为化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）的作用是通过损伤DNA。然而，新研究揭示，对于某些癌症类型，它实际上是通过破坏RNA的产生来杀死细胞。这一发现可能有助于科学家们创造出更有效的结肠癌和胃肠道癌症药物组合。
自20世纪50年代以来，5-氟尿嘧啶一直是多种癌症的首选化疗治疗，包括血液和消化系统癌症。
多年来，人们一直假设5-FU通过损害DNA的组成部分来发挥作用。但麻省理工学院最近的一项研究表明，特别是在结肠癌和其他胃肠道癌症中，它通过影响RNA合成来杀死癌细胞。
这项研究可能会显著改变许多癌症患者的治疗方法。通常情况下，5-氟尿嘧啶与损伤DNA的化疗药物结合使用，但研究发现，在结肠癌中，这种组合未能提供预期的协同效应。相反，研究人员指出，将5-FU与改变RNA合成的药物配对可能会提高其对胃肠道癌症患者的有效性。
“我们的研究是迄今为止最全面的，显示药物被纳入RNA，导致RNA损伤反应，是其在胃肠道癌症中有效性的关键。”麻省理工学院科学教授及麻省理工精准癌症医学中心主任迈克尔·雅菲解释说。“教科书一直将该药物的作用归因于对所有癌症类型的DNA影响，但我们的发现表明，RNA损伤在像胃肠道癌症这样的肿瘤中至关重要。”
雅菲作为该研究的资深作者，旨在设计临床试验，将5-氟尿嘧啶与增强其RNA靶向能力的药物结合，可能改善癌症患者的预后。
研究科学家陈俊魁和前麻省理工博士后卡尔·梅里克是该论文的主要作者，该论文将发表在《细胞报告医学》上。
意想不到的机制
5-氟尿嘧啶（5-FU）作为结肠、直肠和胰腺癌的首选治疗，通常与会造成癌细胞DNA损伤的奥沙利铂或伊立替康配合使用。人们认为，这种组合之所以有效是因为5-FU能够阻碍DNA核苷酸的合成。如果细胞无法获取这些必要成分，它们受损的DNA就无法修复，导致细胞死亡。
雅菲的实验室专注于细胞信号通路，旨在深入探究这些药物组合选择性摧毁癌细胞的机制。
研究人员在实验室中测试了结肠癌细胞中的5-FU和奥沙利铂或伊立替康。出乎意料的是，他们发现，在许多情况下，这些药物单独使用时的效果不如预期那样好。
雅菲指出：“预计这些组合会通过针对共同过程的不同方面天然产生协同效应，例如DNA降解和核苷酸的生成。卡尔研究了几种结肠癌细胞系，结果发现这些药物不是协同作用，而是存在拮抗作用。一种药物似乎抵消了另一种药物的效果。”
雅菲的实验室与北卡罗来纳大学医学院的助理教授亚当·帕尔默合作，后者专注于临床试验数据分析。帕尔默的团队审查了接受这些药物治疗的结肠癌患者的数据，发现这些药物通常未显示出协同生存获益。
雅菲表示：“这证实了服用这些组合药物通常不会为个别患者带来预期的有益合作。相反，某种药物可能对某些患者有效，而另一种药物可能对其他人效果更好。不幸的是，我们仍无法预测哪种药物对每个患者最有益，这导致了对每个人选择的默认组合治疗。”
这些结果促使研究人员重新考虑5-FU的作用机制，思考如果它不主要破坏DNA修复。以往在酵母和哺乳动物细胞中的研究表明，该药物也会被纳入RNA核苷酸，但对于这种RNA损伤在其对癌细胞的毒性效果中所扮演角色存在分歧。
在细胞内，5-FU代谢为两种不同的化合物：一种整合到DNA核苷酸中，另一种则纳入RNA核苷酸。研究人员发现，与DNA破坏的代谢物相比，RNA干扰代谢物特别更有效地损伤结肠癌细胞。
RNA损伤主要影响核糖体RNA，核糖体是细胞的一种细胞器，对于蛋白质的组装至关重要。没有形成新核糖体的能力，细胞难以产生生存所需的蛋白质。此外，受损的核糖体RNA使细胞降解一些通常在生成新的功能性核糖体中起辅助作用的蛋白质。
研究人员目前正在调查这种核糖体RNA损伤如何导致细胞经历程序性细胞死亡或凋亡。他们提出，细胞结构称为溶酶体中的受损RNA的存在可能会触发凋亡信号。
雅菲解释说：“我的实验室旨在揭示干扰核糖体生物合成过程中的信号机制，特别是针对引发细胞死亡的胃肠道和某些卵巢癌。” “不知何故，似乎有一种与导致细胞死亡的途径相互联系的新核糖体合成的质量控制措施。”
新的组合
该研究表明，促进核糖体生产的药物可能与5-FU协同作用。研究人员成功证明，抑制核糖体生产抑制因子KDM2A的分子与5-FU联合治疗结肠癌细胞时提高了细胞死亡率。
研究结果还揭示了为什么将5-FU与DNA损伤剂组合在一起往往会降低这两种药物的有效性。一些针对DNA的药物会向细胞发出停止核糖体生产的信号，从而抵消5-FU对RNA的影响。一种可能更有效的方案可能是让这两种药物相隔几天给药，允许患者在不相互抵消的情况下获得每种治疗方式的优点。
雅菲解释说：“至关重要的是，我们的发现并不意味着这些组合治疗没有效果；其临床有效性毋庸置疑。相反，它们表明，调整这些疗法的给药时机可能会通过小幅修改来提高效果。”
他渴望与其他机构合作，启动第二或第三阶临床试验，在这些试验中，患者将按照修订的时间表接受这些药物。
他表示：“确实需要进行一项试验以评估效果，但考虑到这些都是目前医院标准护理中使用的成熟药物，这一开始应该比较简单。我们所做的只是调整时间。”
研究人员还希望他们的发现能够帮助识别生物标志物，以预测患者肿瘤对包括5-FU在内的组合治疗的反应。其中一个潜在的生物标志物可能是RNA聚合酶I，它在细胞产生大量核糖体RNA时处于活跃状态。
这项研究得到了达蒙·鲁尼癌症研究基金、麻省理工学院路德维希中心的奖学金、国立卫生研究院、卵巢癌研究基金、哈洛维基金会和STARR癌症联盟的资助。
