改变方向：探索促B细胞的新途径

然而，根据兽医学院和佩雷尔曼医学院的研究人员的说法，前B细胞中YY1的缺失打乱了它们对B细胞谱系的承诺，允许血细胞发育中出现意想不到的灵活性。YY1是一种广泛存在的转录因子，既能激活也能抑制基因表达，对多种细胞过程至关重要，包括细胞生长、DNA修复和胚胎发育。

该团队发现，缺失YY1的前B细胞能够在实验室环境和小鼠模型中产生T谱系细胞，这些细胞帮助B细胞进行抗体生产。他们的研究已发表在《基因与发展》杂志上。

主要作者迈克尔·阿切森（Michael Atchison），宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学教授，说：“结果超出了我最大的期待。”他强调了YY1的重要性，表示：“它在各种谱系中的普遍表达表明了再生医学的强大潜力。”

他设想了一种场景：YY1可以被暂时沉默，重新导向向不同的细胞类型，然后再恢复，可能会将肌肉细胞重新引入受肌肉疾病影响的患者体内。

“虽然与特定谱系相关的其他转录因子在B细胞发育中显示出一些灵活性，YY1则是独特的，因为它在所有细胞类型中普遍表达，突显了谱系承诺可能的普遍机制，”作者提到。

阿切森回忆说，在他在宾夕法尼亚大学兽医学院任职初期，约在1989年，他的一位研究生成功克隆了YY1。这是一个开创性的时期，因为惊讶地发现转录因子可以激活某些基因，同时抑制其他基因。30多年前，多个实验室有类似发现，因其双重角色而命名为阴阳1（Yin Yang 1）。

这篇论文的基础是在近十年前由一位前博士后研究员奠定的，他在分析RNA测序数据时推测，缺乏YY1的前B细胞可能转变为T细胞。论文的第一作者萨米斯塔·巴内尔吉（Sarmistha Banerjee）后来继续在宾夕法尼亚大学进行这一研究。

研究人员利用一项技术，通过Mb1驱动的CRE消除YY1，其中CRE是一种可以去除DNA的蛋白质，Mb1则指引CRE在前B细胞中的表达。

阿切森解释说：“我们预计会从B细胞逐渐转变为T细胞，但在此过程中，我们注意到所形成的成熟T细胞中出现了几种意想不到的基因表达。”合作者乔舒亚·罗德斯（Joshua Rhoades），一名生物信息学家，建议进行单细胞RNA测序，阿切森表示，“这一措施被证明是变革性的，揭示了多种其他细胞类型的出现。”

测序结果表明，当YY1敲除的前B细胞在培养中成熟时，85%被识别为单核细胞或树突状细胞，这些细胞在抗原呈递中起作用以激活B细胞和T细胞，而只有3%被识别为T细胞。值得注意的是，经过三周的培养，替代谱系基因显著下调，T谱系基因的表达增加。

共同作者萨拉·奈耶（Sarah Naiyer），宾夕法尼亚大学免疫学研究助理，表示：“一个深刻而惊人的发现是，尽管我们将这些B细胞引导向在正确T细胞环境中成为T细胞，但我们发现它们在过渡中也在形成各种其他细胞类型。”她提到：“Notch，一种在保守的细胞信号通路中发挥关键作用的受体，在这一发展中起到了重要作用，这表明Notch信号的梯度对于最初生成其他细胞类型至关重要，同时随后抑制其分化，指导其向T细胞成熟。”

阿切森对看到这些初步结果在实时模型中复现表示满意。“这些发现与我们对YY1敲除时基因组如何改变的初步预测紧密相符，导致对单一谱系的承诺减弱，从而允许转变为其他类型，”他说。

展望未来，阿切森表示，团队收集的大量数据“可以进一步探索YY1敲除的影响。”他说：“我们只检查了一小部分基因，而基因组中大约有20,000个基因，留下了利用我们当前数据进行进一步研究的巨大机会。”

未来的研究方向包括调查YY1敲除对其他细胞类型和组织的影响，以及探索T细胞是否可以转变为其他谱系。

迈克尔·阿切森是宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系的教授，VMD-博士项目的主任，以及NIH/博尔根-英格海姆暑期研究项目的主任。

萨米斯塔·巴内尔吉曾在宾夕法尼亚大学兽医学院的阿切森实验室进行研究。

萨拉·奈耶是一名专注于免疫学的研究助理，工作于宾夕法尼亚大学兽医学院。

乔舒亚·罗德斯是一名在宾夕法尼亚大学兽医学院工作的生物信息学家。

其他共同作者包括宾夕法尼亚兽医学院的纳斯林·巴诺（Nasreen Bano）、大卫·东（Dawei Dong）、苏希塔·霍达瓦德卡（Suchita Hodawadekar）和苏拉格纳·萨尼亚尔（Sulagna Sanyal）；以及佩雷尔曼医学院病理与实验医学系的大卫·奥尔曼（David Allman）和阿努帕姆·巴内尔吉（Anupam Banerjee）。

本研究得到了国家卫生研究院（NIH）的资助（拨款编号 R01AI162879，R01AI155540，R01AI139123 和 R01AI175185），以及来自马克癌症研究基金会的Aspire奖。