瑞特综合症的症状和发展在女性和男性之间有所不同。最近的一项研究强调了识别这些差异的重要性，以创造更有效的治疗方案。
加州大学戴维斯分校脑与行为研究所的一项开创性研究揭示了瑞特综合症，这是一种主要影响女孩的罕见遗传疾病。研究结果强调了该症状在男性和女性身上不同的表现方式，将症状的发展与脑细胞内基因活性的变化联系在一起。
瑞特综合症源于位于X染色体的MECP2基因的突变。最初，瑞特综合症的儿童发育正常，随后症状开始出现。
症状种类繁多，包括失去手部技能、呼吸困难和癫痫发作，这些症状妨碍了孩子的说话、行走和进食能力。虽然瑞特综合症在男性中发生的频率较低，但与女性相比，其症状往往更为严重，并且出现的年龄更早。
这项发表在《生物通讯》期刊上的研究调查了具有和不具有MECP2突变的雄性和雌性小鼠的脑皮层，观察了三个不同阶段：症状出现前、症状开始时以及病情晚期。研究考察了14种不同细胞类型的基因表达。
研究的主要作者、加州大学戴维斯分校健康学院的教授贾宁·拉萨尔表示：“在像瑞特综合症这样的X连锁显性遗传疾病中，认识到女性不仅仅是相较于男性体验轻微症状是至关重要的；她们的情况在根本上是不同的。这就是为什么研究女性瑞特综合症小鼠模型是必要的；它们为治疗开发提供了更相关的数据。”
传统上，大多数研究依赖于雄性小鼠模型来研究瑞特综合症。这些模型经过基因修改，以消除MECP2基因的关键成分，导致所有细胞都缺少MeCP2蛋白的产生，因为雄性只有一个X染色体。
在人类瑞特综合症的病例中，这种特定类型的MECP2基因缺失是不存在的。所有受到瑞特综合症影响的女性细胞都携带来自一个父母的X染色体的MECP2突变，但只有一半的细胞表达突变基因。另一半细胞则表达从另一父母继承的正常版本的MECP2蛋白。
因此，瑞特综合症女孩的大脑呈现出马赛克模式，一些细胞生产标准的MeCP2蛋白，而另一些则产生突变形式。
拉萨尔指出：“在对这些细胞类型进行分离时，我们发现表达正常MeCP2的细胞明显失调。”
马赛克大脑与失调基因的跷跷板效应
基因调控是基因被激活或失活的机制。失调的基因可以表现出过度活跃或不足活跃的状态，即它们过多或过少地生产特定的蛋白。在女性瑞特综合症的小鼠模型中，这种基因失调是分阶段展开的，研究人员将其称为“跷跷板效应”。
作者关注了雌性瑞特小鼠马赛克大脑中表达正常类型的细胞。他们观察到，在症状出现之前兴奋性神经元的基因反应发生了变化，在症状开始时抑制性神经元的基因反应也有所变化，最终在较晚阶段的星形胶质细胞中又出现了变化。
拉萨尔解释道：“我们注意到反复波动，暗示这些基因试图在大脑中实现稳态或平衡。这个关于跷跷板稳态的概念在症状演变过程中至关重要。”
拉萨尔阐明，正常类型的表达细胞试图平衡突变细胞的影响，反过来导致它们自身的失调。随着这些正常细胞的反应，它们开始不规律地表达基因。这种失调在早期阶段达到高峰，但随着疾病的发展而趋于稳定。
疾病进展过程中的平衡
研究发现了一种非典型的疾病进展模式。它识别出一种路径，从正常的婴儿期开始，然后回归、停滞，再次回归，最后趋于稳定。最终的平台类似于一种平衡状态，症状随着时间的推移得以稳定。
拉萨尔表示：“我们预计受损基因的数量会与症状严重程度成正相关。令人惊讶的是，我们发现女性在症状前阶段表现出更多失调的基因，而不是后期阶段。”
这项研究还强调，女性在疾病不同阶段显示出比男性更高数量的失调基因。这一发现表明，男性并非只是经历了更严重的瑞特综合症变种。值得注意的是，研究确认使用女性小鼠模型能更准确地代表女性的瑞特综合症。
此外，该研究探讨了各种基因通路，涉及将相关基因分组为功能性团队。例如，一个通路可能调控心率，而另一个可能管理睡眠-觉醒周期。
研究结果将MECP2突变与阿尔茨海默症通路以及其他成瘾通路联系起来。
拉萨尔指出：“在基因组学领域，已经发生了从孤立地研究单个基因到分析在通路中共同发挥作用的基因组的范式转变。这些结果突显了不同的通路，表明MECP2突变可能与瑞特综合症以外的疾病相关。”
这项研究得到了多项美国国立卫生研究院资助（1R01AA027075, 1S10OD010786-01, P50 HD103526, P30 ES023513）、国家癌症研究所资助（P30 CA093373）和Astrios细胞分选器资助（S10 OD018223）的支持。加州大学戴维斯分校的团队包括奥斯曼·沙里菲、达格·雅水、维多利亚·哈哈尼、卡里·尼尔、索非亚·哈卡姆、基思·弗拉加、伊恩·科尔夫、杰拉尔德·夸恩和尼尔森·约翰森。
