一个研究团队开发了配备光激活开关的免疫细胞，该开关可以调整蛋白质功能并影响细胞行为。在蓝光照射下，这些细胞改变形状，使它们能够入侵实验室培养的实体肿瘤并摧毁它们。
利用患者免疫系统对抗癌症的免疫疗法已成为关键治疗策略。尽管像CAR T细胞治疗这样的疗法在白血病和淋巴瘤等疾病中显示了积极的结果，但其在实体肿瘤中的疗效尚不如人意。
来自宾州州立大学医学院的一组科学家成功地改造了免疫细胞，以增强它们穿透和消灭实验室中培养的实体肿瘤的能力。他们设计了一种光响应机制，可以调节与细胞结构和形态相关的蛋白质功能，并将其整合到自然杀伤细胞（NK细胞）中，这些免疫细胞负责对抗感染和肿瘤。当暴露于蓝光下，这些NK细胞改变形状，能够渗透肿瘤球体，这是一种由小鼠或人类细胞创建的三维肿瘤模型，最终导致癌细胞的破坏。根据研究人员的说法，这种创新方法有望推进基于细胞的免疫疗法。
这项研究的结果将于10月25日在《美国国家科学院院刊》上发表。该团队还已启动对所述技术的专利申请流程。
“这项技术确实具有开创性。虽然它与CAR T细胞治疗有相似之处，但其关键在于细胞穿透肿瘤的能力，”研究的资深作者、宾州州立大学医学院G. Thomas Passananti教授和生物化学与分子生物学教授Nikolay Dokholyan解释说。“我不知道有任何其他方法与之可比。”
CAR T细胞治疗最初于2017年获得食品药品监督管理局批准，已为某些癌症，主要是血液肿瘤，带来了积极的结果。这种治疗涉及从患者体内提取T细胞——参与免疫反应的白血球，并对其进行改造，使其表达一种针对癌细胞蛋白质的蛋白质。一旦重新引入患者体内，这些CAR T细胞就能有效靶向并消灭那些具有特定蛋白质的癌细胞。
然而，根据Dokholyan的说法，CAR T细胞治疗在治疗实体肿瘤方面的成功有限，而实体肿瘤约占成人癌症的90%和儿童癌症的40%。免疫细胞难以渗透这些肿瘤周围的致密蛋白质和细胞网络，而敌对的肿瘤微环境削弱了它们对抗癌症的能力。此外，实体肿瘤之间的显著异质性使得确定唯一的靶蛋白以进行攻击变得复杂。Dokholyan指出，增强对实体肿瘤的细胞基础免疫疗法至关重要的是免疫细胞能够规避肿瘤的防御机制。
研究团队利用计算建模设计并评估了一种光调节版本的septin-7，这是一种对维持细胞细胞骨架至关重要的蛋白质，负责细胞形状和组织。他们在septin-7中加入了光敏元素，创建了Dokholyan所称的“别构调节因子”。这个光响应段位于蛋白质的活性位点之外，使得蛋白质在激活之前能够正常工作，直到蓝光激活，切换其功能。
研究人员随后用这种光敏septin-7蛋白修饰人类NK细胞。在蓝光下，他们观察到septin-7的正常功能发生了变化。细胞变成了更长的纺锤状配置，增加了突起，使它们能够有效地与周围环境相互作用并移动。
“尽管它们的直径约为10微米，但当蛋白质被蓝光激活时，NK细胞会重新塑形，能够通过小至三微米的开口。这一尺寸足以使它们入侵肿瘤球体并从内部摧毁它们，”Dokholyan指出。
该团队对改造后的NK细胞进行了两种类型的实体肿瘤球体的测试，一种来源于人类乳腺癌细胞，另一种来自人类宫颈癌细胞。工程化细胞在七天内有效杀死了肿瘤细胞。相比之下，未经改造的NK细胞只能从外部攻击肿瘤，无法渗透，从而导致肿瘤持续生长。他们还测试了来自小鼠的重新工程化免疫细胞对由小鼠黑色素瘤细胞创建的肿瘤球体的效果。
虽然初步结果令人鼓舞，但Dokholyan强调这项研究仍处于早期阶段，需要进一步研究以评估该技术的潜在临床应用。他还希望研究其他激活刺激，以调整蛋白质功能并影响细胞行为。
来自宾州州立大学的其他贡献者包括微生物学和免疫学教授Todd Schell; 生物医学工程的博士候选人Brianna Hnath; MD/PhD医学科研培训项目的联合学位学生Congzhou Mike Sha; 和研究技术员Lynne Beidler。第一作者Jiaxing Chen在研究期间是一名博士生，目前是宾夕法尼亚大学的博士后研究员。
这项研究得到了国立卫生研究院和Passan基金会的资助。
