一项联合研究揭示了一种特定类型的寄生虫蠕虫（主要针对哺乳动物）如何找到了一种避免引起痒感的方式，为了解为什么哺乳动物感到抓挠的冲动提供了新的见解。
你是否曾感到鼻子发痒，或者更令人沮丧的是，背上有一个你无法触及的瘙痒点？现在，想象一下有一种痒感无论你多么抓挠都无法消失。这种持久的瘙痒，称为瘙痒症，可能实际上是皮肤针对有害入侵者的主要防御之一，根据来自宾夕法尼亚大学的神经免疫学家胡安·印克兰-里科（Juan Inclan-Rico）所述。
印克兰-里科解释说：“虽然它令人烦恼和不便，但诸如疼痛和瘙痒的感觉对于生存至关重要。它们在皮肤感染的背景下尤其普遍。”他是宾夕法尼亚大学兽医学院赫伯特实验室的一名博士后研究员。他一直在研究“感觉免疫”的概念，即如果我们能感受到某种东西，我们就能对其做出反应。他指出，痒感是身体在潜在威胁（例如皮肤感染）成为问题之前意识到的方式。
然而，最近发表在《自然免疫学》（Nature Immunology）上的一项研究，由宾夕法尼亚大学兽医学院的病理生物学教授德·布罗斯基·赫伯特（De’Broski Herbert）领导，挑战了这一观念。他们的研究揭示了寄生虫蠕虫“曼森血吸虫”（Schistosoma mansoni）是如何通过规避这一痒感防御机制而成功渗透人类身体的，有效地避免了抓挠反应。虽然对潜在接触曼森血吸虫有预防治疗，但对于那些不知情的接触者，实际的治疗选择有限，这使得这些发现具有重要意义。
印克兰说：“这些血吸虫是最常见的人类寄生虫之一，全球约感染2.5亿人。它们似乎已经进化出阻止痒感的方式，使它们能够在不被注意的情况下进入身体。”他表示，“我们的目标是揭示它们是如何做到的。那些减轻这种关键感觉警报的分子机制是什么？这能让我们了解驱动我们抓挠恼人痒感的感知过程什么？”
理解差异
印克兰-里科分享称，他们的研究是当他们发现某些鼠标品系更容易感染曼森血吸虫时产生的。“特别是，我们注意到一些老鼠在皮肤穿透后体内的寄生虫浓度更高，”他提到。
赫敏·罗西（Heather Rossi），赫伯特实验室的高级研究员和论文的共同作者，表示这项发现促使团队深入探讨涉及的神经活动，特别关注与痒感和免疫反应相关的MrgprA3神经元。
接下来，他们检查了一种与曼森血吸虫在鸟类中常见的亲缘物种，但也被认为能在人体中引起游泳者痒感的寄生虫，并观察到老鼠对其反应—或不反应—的显著差异。
罗西报告称：“鸟类血吸虫在皮肤中引起了显著的痒感反应，而曼森血吸虫并没有引发这种反应。”她继续说：“此外，当我们引入氯喹（克减药）—一种已知通过与MrgprA3相互作用而诱发痒感的抗疟疾药物—到被曼森血吸虫抗原处理的老鼠时，我们发现痒感几乎完全被阻断。”
细节审视
为了更深入了解曼森血吸虫如何逃避MrgprA3神经元的生物化学基础，研究人员采用了三管齐下的方法：利用光遗传学在感染前刺激耳朵皮肤上的这些神经元，施用氯喹，并在老鼠中基因减少MrgprA3神经元的数量。
印克兰-里科解释道：“我们发现激活这些神经元实际上会阻止寄生虫进入。它似乎在皮肤中引发了炎症反应，从而阻止寄生虫的进入和扩散，这非常吸引人。”
赫伯特实验室成员（左到右）：乌尔里希·费莫（Ulrich Femoe），赫敏·罗西，阿德里亚娜·斯蒂芬森，艾冯·珍（Evonne Jean），安娜贝尔·弗格森（Annabel Ferguson），德·布罗斯基·赫伯特，胡安·印克兰·里科，海迪·温特斯（Heidi Winters），卡米拉·纳普里（Camila Napuri），洪李盈（Li-Yin Hung），奥鲁费米·阿金库托（Olufemi Akinkuotu）。（图片来源：阿德里亚娜·斯蒂芬森）
团队一直在调查穿透皮肤的寄生虫，它们在连接组织中穿行，直到到达血管，使它们能够旅行到肺部。在那里，它们经历蜕变成另一种幼虫形态，随后移动到肝脏和门静脉，最终以成虫的身份到达肠道，在那里它们产卵，导致人类出现腹部肿胀、发热和疼痛等症状。
印克兰-里科表示：“因此，如果在初次感染期间进入身体的寄生虫数量较少，而进入肺部的寄生虫也较少，”这就表明了两个因素：这些神经元的激活阻止寄生虫的进入，同时也阻止了寄生虫在身体中的扩散。”研究人员还发现缺失MrgprA3的老鼠更容易感染寄生虫导致的肺部感染。
细胞间相互作用
基于MrgprA3神经元帮助阻止寄生虫进入的知识，研究团队探讨了这些神经元是否与免疫细胞进行通信，深入研究这两种细胞类型之间的相互作用。
印克兰-里科表示：“当我们激活MrgprA3时，导致皮肤中巨噬细胞的数量增加。巨噬细胞是通常吞噬感染因子的白血球，当我们减少它们的数量时，明显看出神经元与巨噬细胞反应之间有直接关联，因为没有它们，寄生虫感染根本无法被阻挡。”
赫伯特团队随后旨在找出具体的信号分子，并发现当MrgprA3被激活时，神经肽CGRP被释放，从而在神经元与免疫细胞之间的通信中发挥了关键作用。
印克兰-里科指出：“CGRP充当神经元与巨噬细胞之间的信使，触发靠近感染部位的免疫细胞的激活，这有助于控制寄生虫。”
有趣的是，他们发现核蛋白IL-33，通常被认为是受损细胞释放的警报信号，也发挥了出人意料的作用。在检查巨噬细胞时，团队发现IL-33不仅仅是被减少，而是积极存在于细胞核内。
罗西说：“到目前为止，IL-33被认为是核蛋白，但其确切功能尚不清楚。人们认为它是由于细胞死亡或可能由免疫细胞本身产生的分泌因子。”然而，通过各种实验，我们确定了巨噬细胞中的IL-33修改DNA可接触性，打开紧密包装的DNA，从而使促炎细胞因子如TNF能够被产生。
这种促炎环境对建立保护屏障至关重要，以防止寄生虫深入身体。
印克兰-里科解释道：“这是一个两步过程。首先，MrgprA3神经元释放CGRP，向巨噬细胞发出信号。然后，存在于巨噬细胞核中的IL-33显著减少，增强了炎症反应并帮助阻止寄生虫的进入。”
值得注意的是，研究人员发现当IL-33从巨噬细胞中被基因去除后，痒感神经元所引发的保护反应消失。
赫伯特指出：“这表明这些神经元协调了整个防御机制，但它们需要巨噬细胞—特别是这些巨噬细胞中的IL-33—来执行完整的免疫反应。”
展望未来，赫伯特实验室计划进一步研究神经元与免疫细胞之间的相互作用机制。
赫伯特表示：“我们特别感兴趣的是识别寄生虫操控神经元的分子，以及我们是否可以利用这一知识提高防止寄生虫入侵的能力。”他们还希望发现其他分子，除了CGRP和IL-33，涉及这一信号通路。
赫伯特补充道：“如果我们能够准确识别寄生虫逃避痒感反应的具体成分，我们可能不仅能够开发出创新的寄生虫感染治疗方法，还能为其他与痒感相关的疾病如湿疹或银屑病开发治疗。”
德·布罗斯基·赫伯特是宾夕法尼亚大学兽医学院的免疫学总统教授和病理生物学教授。
胡安·曼努埃尔·印克兰-里科是宾夕法尼亚大学兽医学院赫伯特实验室的博士后研究员。
赫敏·罗西是宾夕法尼亚大学兽医学院赫伯特实验室的高级研究员。
其他研究人员包括宾夕法尼亚大学兽医学院的乌尔里希·M·费莫，安娜贝尔·A·弗格森，布鲁斯·D·弗里德曼，洪李盈，刘小红，弗恩盖·穆萨伊格瓦，卡米拉·M·纳普里，克里斯托弗·F·帕斯托雷，以及阿德里亚娜·斯蒂芬森；宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的罗文琦和吴鑫悦；莫内尔化学感官中心的林才露和丹妮尔·R·里德；捷克共和国查尔斯大学的彼得·霍拉克和托马斯·马哈切克；以及哥伦比亚大学的伊什梅尔·阿卜杜斯·萨布尔。
这项研究得到了国家卫生院的支持（资助号T32 AI007532-24, R01 AI164715-01, U01 AI163062-01, P30-AR069589, R01 AI123173-05及合同HHSN272201700014I）、查尔斯大学（合作生物学UNCE24/SCI/011，SVV 260687）和捷克科学基金（GA24-11031S）的支持。
