转移仍然是全球降低癌症死亡率的最大障碍，来自纪念斯隆凯特林癌症中心（MSK）的消化道肿瘤学家卡鲁纳·加内什博士表示。当原发肿瘤（例如结直肠癌）扩散到身体其他部位时，例如大脑、肝脏或骨骼，就会发生这种情况。
转移仍然是全球降低癌症死亡率的主要挑战，纪念斯隆凯特林癌症中心（MSK）的消化道肿瘤学家卡鲁纳·加内什医学博士、哲学博士表示。这意味着原发肿瘤——例如结直肠癌——扩散到身体的新部分，例如大脑、肝脏或骨骼。
尽管这种新肿瘤仍然被归类为结直肠癌，而不是来自大脑、肝脏或骨骼的癌症，但这个新肿瘤内的细胞与原发肿瘤中的细胞有显著不同。理解这些差异至关重要。
加内什博士强调：“我们常常说，人们并不是死于癌症本身，而是死于转移。” 尽管我们已经拥有有效的方法来治疗原发肿瘤，包括手术，有时还有化疗或放疗，但转移性疾病通常对初始治疗有反应，却无法消除所有癌细胞。治疗后持续存在的癌细胞往往变得越来越具侵袭性，导致治疗耐药性。
要获得对转移的有效治疗，需要对癌细胞转移时经历的变化以及驱动这些变化的机制有更深入的理解。
最近在《自然》杂志上发布的一项MSK研究，由加内什博士和MSK计算生物学家达娜·佩尔（Dana Pe’er）博士共同领导，正在揭示转移，并揭示潜在的新治疗策略。
研究阐明原发性和转移性结肠癌之间的差异
该研究提出了新的见解，揭示转移性癌细胞可以回归到更早期、更灵活的发育状态，这一现象被称为“细胞塑性”。
细胞塑性是指癌细胞改变其身份的能力；例如，肠道细胞可以改变以获得完全不同的特征，如皮肤、骨或神经内分泌细胞。
通过分析来自31名晚期结直肠癌患者的样本，研究人员发现转移细胞重新编程以接入这些原始状态的方式存在不同的模式。
佩尔博士，他也是霍华德·休斯医学研究所的研究员，表示：“我们不是单纯关注那些导致癌症的基因突变，而是检查癌细胞在转移过程中的身份改变能力。”
这项研究需要创新的方法、高水平的实验和计算技能，以及肿瘤科医生、外科医生和实验室研究人员之间的重大合作，得益于MSK的广泛专业知识和合作的环境。
这项研究由共同第一作者安德鲁·穆尔曼（Andrew Moorman）医学硕士，计算生物学家，三机构MD/PhD学生伊丽莎白·贝尼特（Elizabeth Benitez），以及来自加内什博士实验室的博士后研究员弗朗西斯科·坎布利（Francesco Cambuli）共同主导。
使用三种组织研究转移
研究人员收集了31名患者的样本，包括他们的原发肿瘤组织、相邻的健康组织和转移肿瘤（通常来自肝脏）。
他们采用单细胞RNA测序、高级免疫荧光显微镜和类器官（迷你实验室种植的模型器官）来研究癌细胞在转移过程中的演变。
该研究包括未经过治疗的患者和在手术前接受过化疗的患者，其中一些患者后来提供了额外的样本。
通过分析匹配的组织样本，研究人员获得了关于癌症最重大挑战之一的见解。传统的实验室模型，如细胞系或小鼠模型，往往无法准确反映人类的转移过程，因为小鼠癌症的扩散速度通常远快于人类病例。
“我们的重点是人体内的晚期癌症，这需要更好的治疗解决方案，”加内什博士解释道。“在转移性疾病患者的手术中收集样本是具有挑战性的，因为很少进行手术以切除转移肿瘤。”
通常，不同的外科医生处理原发肿瘤和转移肿瘤，这使得在不同部位收集样本变得复杂。“我们不得不促进合作，以在一次手术中研究所有这些样本，”加内什博士补充道。“这种同时分析来自相同患者的正常组织、原发肿瘤和转移的方式提供了前所未有的见解。”
朝着更深入理解转移的方向
正常细胞发展成原发性结直肠肿瘤的过程已经得到广泛研究。在这个阶段，肿瘤细胞采纳与肠道干细胞相似的特征，首次回归到更原始的状态。
有趣的是，这项新研究揭示，转移性结直肠癌细胞并不保持在原发肿瘤中发现的肠道干细胞特征。实际上，这些转移细胞演变得越多，它们与原始肠道细胞身份的相似性就越低。
详细的计算分析确定了一个一致的模式：“尽管患者癌症存在个体差异，但所有肿瘤中的细胞最终都与胎儿样的状态一致，”佩尔博士说。
这种胎儿样状态与原始内胚层非常相似，这些细胞最终在早期胚胎发育中形成肠道。
从那里，转移细胞甚至可以向时间更早的状态演变，获得发展成不同细胞类型的潜力，比如皮肤或神经细胞。
“我们识别出的特征与妊娠六周时发生的发育过程密切相关，”佩尔博士表示。“具体来说是在六周，六天的第六天。”
对转移性癌症治疗的影响
癌细胞“时间旅行”的能力是一种生存策略，使它们能够承受各种治疗，特别是化疗，加内什博士强调。
在患者中，转移细胞往往回归到相同的原始状态，启动基因程序，使它们能够渗透各种组织并表现出更强的癌症治疗耐药性。
“这一发现从临床的角度来看是极为重要的，”加内什博士强调。“如果这些细胞需要达到特定状态以在治疗后重建肿瘤，那么靶向这个状态就成了一个关键脆弱点。”
这为靶向进入这一原始状态的机制以及这个状态本身开辟了新的途径，这也是MSK正在进行的研究领域。
类器官对MSK研究人员的教训
从匹配的患者样本中获得的类器官正在提供其他方法可能无法提供的独特见解。
加内什博士表示：“我们了解到转移性癌细胞和原发性癌细胞不同，但类器官使我们能够探讨‘它们为什么不同？’它们是否对肝脏和结肠的不同条件产生反应？”
这项研究揭示，来自结肠的原发肿瘤细胞无法在肝脏环境中存活。相反，转移细胞在结肠和肝脏中都能蓬勃生长。
“这表明更高水平的塑性，”加内什博士补充道。“我们的研究是对转移细胞中塑性类型的第一次证据，促进了对不同环境信号的适应。”
最终，团队希望这些发现能够为更好地理解转移提供一个框架，并为解决晚期癌症病例中的细胞塑性问题提供新的思路。
