理解湿性黄斑变性治疗反应差异的因素

湿性AMD是年龄相关性黄斑变性的两种类型之一，是一种进行性的眼部疾病，其特征是视网膜中血管的过度生长，视网膜是眼睛后部负责将视觉信息发送给大脑的光敏组织层。这种异常的血管生长是由于一种叫做VEGF的蛋白质的过度产生，这导致这些血管渗漏液体或出血，从而导致视网膜受损和随之而来的视力丧失。

尽管许多湿性AMD患者面临显著的视力障碍，但接受每月抗VEGF疗法眼部注射的患者中不到一半的人经历了视力的显著改善。此外，那些最初受益的人往往会随着时间的推移发现视力再次恶化。

在11月4日发表在《美国国家科学院院刊》上的一份新报告中，解释了这些抗VEGF治疗如何可能无意间阻碍视力的改善，因为它们会触发一种名为ANGPTL4的另一种蛋白质的过度产生。与VEGF类似，ANGPTL4也可以促进视网膜中异常血管的过度形成。

约翰霍普金斯大学医学院和威尔默眼科研究所的副教授、通讯作者阿克里特·索迪（Akrit Sodhi，M.D., Ph.D.）表示：“我们之前注意到ANGPTL4在未对抗VEGF治疗表现出良好反应的患者中的水平升高。我们的研究结果表明，接受抗VEGF注射的患者中ANGPTL4水平意外增加，表明治疗本身激活了这种蛋白质。”

研究小组分析了52名不同阶段接受抗VEGF治疗的湿性AMD患者眼部液体中的VEGF和ANGPTL4水平。在接受抗VEGF注射之前，患者的ANGPTL4和VEGF水平均升高。治疗后，VEGF水平可预测性地下降，而ANGPTL4水平上升，表明即使在抗VEGF注射后ANGPTL4仍然活跃，这些治疗可能导致ANGPTL4的上升。这种ANGPTL4的持续激活可能会导致血管的过度产生和视力改善不足。

研究人员接下来寻求通过在患有湿性AMD的小鼠中测试一种名为32-134D的实验性药物，来寻找解决抗VEGF治疗后观察到的ANGPTL4水平升高的方法。这种药物靶向另一种蛋白质HIF-1，该蛋白因其对VEGF生产的影响而在湿性AMD和糖尿病眼病中发挥作用。科学家们相信，HIF抑制剂32-134D在抗VEGF治疗后也会影响ANGPTL4水平，因为HIF-1同样会刺激ANGPTL4的产生。

接受32-134D治疗的小鼠表现出HIF-1和VEGF的水平降低，同时ANGPTL4水平降低和血管过度生长减少。这些小鼠的发现与人类患者的观察一致：尽管抗VEGF治疗使VEGF水平降低，ANGPTL4水平却上升，这阻碍了这些治疗在防止血管生长（及随之而来的视力丧失）方面的有效性。研究人员发现，将32-134D与抗VEGF治疗结合使用可以阻止HIF-1、VEGF和ANGPTL4水平的上升，而且这种组合的效果优于任何一种单独治疗，表明这是管理湿性AMD的一个有前景的方向。

索迪说道：“这项研究揭示了一种提高所有患者抗VEGF治疗效果的潜在方法，特别是那些在治疗后仍然伴随视力丧失的湿性AMD患者。”他表示：“我们旨在推进关于湿性AMD的三个关键目标：最大化当前治疗的疗效，识别新的治疗选择，以及努力防止湿性AMD的发生。”

这项研究的其他贡献者包括约翰霍普金斯大学医学院的德普提·沙尔马（Deepti Sharma）、埃文·劳（Evan Lau）、秦宇（Yu Qin）、穆里洛·罗德里格斯（Murilo Rodrigues）、郭川宇（Chuanyu Guo）、艾玛·麦金太尔（Emma McIntyre）、沙伊玛·萨尔曼（Shaima Salman）、黄宥相（Yousang Hwang）和格雷格·L·塞门扎（Gregg L. Semenza）；马里兰大学的阿尤梅瑞塔·迪纳班德胡（Aumreetam Dinabandhu）和西尔维亚·蒙塔纳尔（Silvia Montaner）；以及加利福尼亚大学戴维斯分校的阿拉·莫希里（Ala Moshiri）。阿尤梅瑞塔·迪纳班德胡和秦宇也与约翰霍普金斯大学医学院和中国医科大学眼医院有联系。

这项研究得到了多项NIH拨款的支持，包括R01EY029750、R01EY032104和EY001765（威尔默眼科研究、显微镜和成像核心模块的核心拨款）；TEDCO马里兰创新计划；防盲研究公司特别学者奖；西比尔·B·哈林顿·斯坦创新奖；以及对威尔默眼科研究所和约翰霍普金斯医学院的无限制资金支持。额外的支持来自阿姆斯特朗家庭基金会；C·迈克尔·阿姆斯特朗讲席；以及阿姆斯特朗家庭基金会的资金；和布兰纳与欧文·西森温眼科学讲席。没有任何资金组织影响研究设计或执行。阿克里特·索迪和格雷格·L·塞门扎共同创立了HIF Therapeutics公司，并持有该公司的股份。沙伊玛·萨尔曼、黄宥相、阿克里特·索迪和格雷格·L·塞门扎被列为临时专利申请PCT/US2022/039883的发明人，该申请已根据约翰霍普金斯大学的利益冲突政策进行了审查和批准。