科学家通过研究凝聚体和核糖体的形成发现了一种新的肿瘤抑制机制。
人体有自然的过程，可以阻碍癌细胞的生长和扩散。研究人员已彻底调查了这些过程，特别是涉及肿瘤抑制蛋白p53的过程，因为它们在抗击疾病中发挥着重要作用。圣犹达儿童研究医院的科学家通过研究调节p53的蛋白质揭示了一种以前未知的肿瘤抑制机制。p14替代阅读框蛋白(p14ARF)通常在细胞中以低量存在，但在细胞面临肿瘤应激时，其水平会增加并激活p53。研究小组揭示了p14ARF的另一种肿瘤抑制通路，展示了凝聚体的形成和核糖体生产的中断如何促进这一过程。他们的工作发表在Nature Communications上。
研究人员发现，当p14ARF的表达增加时，会导致与各种细胞元素发生相分离。这发生在细胞核中的核仁，核仁是负责生成核糖体的细胞组分，没有明确的膜。在核仁中，p14ARF与核苷酸结合蛋白（核糖体生产的重要蛋白）相互作用，并共同形成一种类似凝胶的混合物。这导致核苷酸结合蛋白活性降低，核糖体生产中断，以及潜在的细胞毒性。p14ARF的初步作用突显了一条可能的新肿瘤抑制通路。
p14ARF导致核仁中的干扰
“通常，p14ARF仅在健康细胞中以低数量存在，但在肿瘤应激发生时，其水平会增加，例如MYC或其他癌基因的上调，”来自圣犹达结构生物学部门的首席作者理查德·克里瓦基（Richard Kriwacki）博士表示。
克里瓦基对p14ARF的研究始于他们注意到，随着p14ARF表达的增加，它会靶向核仁。通过结合核苷酸结合蛋白，p14ARF干扰核仁中的“核糖体工厂”的正常功能。
“当过表达时，p14ARF可以定位于核仁，并阻止核苷酸结合蛋白作为伴侣蛋白的功能，阻碍前核糖体颗粒的运输，”来自结构生物学部门的第一作者埃里克·吉布斯（Eric Gibbs）说道。”结果，核苷酸结合蛋白被困在核仁中，导致核糖体颗粒也被困住。”
吉布斯和克里瓦基以前表明，p14ARF和核苷酸结合蛋白在隔离中形成生物分子凝聚体。这些凝聚体在显微镜下通常呈小滴状，调节众多生物过程，从基因转录到细胞信号传导，通过暂时浓集某些生物分子如DNA、RNA和蛋白质来实现。然而，参与相分离通常需要特定的序列特征，或称为“乘车票”。
p14ARF的网络化对肿瘤抑制至关重要
为了进一步探索p14ARF-核苷酸结合蛋白凝聚体的性质，吉布斯和克里瓦基利用先进的生物物理技术，如在橡树岭国家实验室的小角度中子散射和核磁共振光谱。”我们发现，p14ARF不仅与核苷酸结合蛋白相分离，还建立了一个更大的对称网络结构，”吉布斯解释说。”该结构限制了p14ARF和核苷酸结合蛋白在凝聚体内的运动动态。”
有趣的是，尽管p14ARF通常被视为一种内源性无序蛋白，没有稳定的结构，研究人员在凝聚体中发现了支持网络形成的基本有序特征。”我们发现，次级结构中的疏水区域形成不同的交联，建立了网络并赋予凝聚体其独特的属性，”吉布斯说。这个结构化的网络有助于凝聚体的凝胶状态，基本上固定了核苷酸结合蛋白的位置。
这项研究揭示了一条新的通路，通过该通路p14ARF帮助肿瘤抑制。此外，由于凝聚体通常根据流体动态运行，固化与疾病相关，因此这项研究为生物分子凝聚提供了独特的视角。
“看到p14ARF通过有效地固定液态核仁并似乎妨碍核糖体生产的重要阶段而作为肿瘤抑制因子，真是令人着迷，”克里瓦基评论道。”现在我们可以从通常被视为在核仁中有害的角度理解p14ARF作为肿瘤抑制因子的作用。”
