染色体不稳定性在癌症进展中至关重要，影响肿瘤细胞特征并导致治疗抵抗。研究人员利用先进的单细胞分析技术，研究了一种特定类型的急性髓性白血病（AML）中的细胞多样性。他们的发现阐明了遗传和非遗传因素如何影响血癌细胞之间的功能多样性，并揭示了潜在的新治疗靶点。
染色体不稳定性在癌症发展中是必不可少的，影响肿瘤细胞的特征并促进对治疗的抵抗。来自德国癌症研究中心（DKFZ）、海德堡干细胞研究所（HI-STEM*）以及欧洲分子生物实验室（EMBL）的合作小组利用先进的单细胞分析技术研究了一种特定变异的急性髓性白血病的细胞多样性。他们的结果展示了多种遗传和非遗传因素如何影响血癌细胞的功能多样性，同时突出了新的治疗靶点。
癌细胞在治疗压力下进化，适应变化的环境，这通常导致逃避疗法。这一进化过程是由遗传变异和非遗传因素的混合驱动的。关键角色由表观遗传变化和转录组转变所扮演，这些变化支持生长和生存途径的激活。
这导致了一组高度多样化的癌细胞，每种细胞在患者中表现出独特的特征，这使得专家难以确定哪些细胞适应性影响肿瘤的耐久性和侵袭性。
并不是所有癌症都受到了同样的影响。具有复杂核型（CK-AML）的急性髓性白血病患者面临显著的问题。这些白血病细胞的染色体表现出广泛的畸变，包括丢失、重复或倒置的片段。这种无序状态被称为染色体不稳定性或“染色体破碎”。因此，这些患者的预后明显比那些具有正常染色体的AML患者差，因为他们的病情经常对现有的治疗方式产生抗拒。
“尽管专家们一致认为染色体的错乱导致这些白血病细胞对治疗反应不佳，但导致疾病进展和药物抵抗的确切分子变化仍不清楚，”研究的主要作者Maija Leppä表示。为了为改善治疗奠定基础，由Andreas Trumpp领导的研究小组，HI-STEM主任兼DKFZ干细胞与癌症部门负责人，与EMBL的Jan Korbel合作，之前所未有的详细研究了CK-AML的多样性和进化。样本是在八名患者开始治疗前采集的，另外两名患者在治疗前后也进行了采样。
在单细胞水平上进行的分子研究捕捉了同一细胞中的结构基因组和表观遗传变异，以及转录组和表面蛋白的分析。
研究人员在每位个体患者的白血病细胞中识别出显著的细胞和分子多样性。有些基因组发生了剧烈改变，单个癌细胞显示出多达64个结构基因组异常。在八个样本中的六个中观察到了多个白血病细胞的亚克隆。所使用的分析方法使研究人员能够追踪这些克隆的演变；除了简单的进展外，他们还观察到了高度分支的发展模式，其中多个亚克隆同时共存。
通过利用患者来源的异种移植（在免疫缺陷小鼠中移植的白血病细胞），研究小组监测了这些亚克隆的分子演变，并探索导致特定克隆占优的分子转变。一个亚克隆仅占初始AML的约五个百分点，但在移植的小鼠中变得高度普遍，并与患者的疾病复发相关，而其他亚克隆则被化疗消灭。
外植体药物筛选突出了对某些耐药亚克隆的替代疗法。例如，对venetoclax（抑制生存蛋白Bcl-2）不敏感的亚克隆对elesclomol（诱导白血病细胞的氧化应激）表现出敏感性。
对在疗法开始前后进行的患者样本的纵向分析揭示了导致疾病复发的特定基因组事件。例如，展现出更明显干细胞样特征和侵袭性生长的白血病细胞与Ras信号通路的激活相关，目前正在针对这一信号通路开发新型药物。
“利用尖端的单细胞分析技术使我们能够描绘CK-AML的细胞多样性并阐明其进化动态。我们的研究为早期识别与疾病进展和治疗耐药性相关的白血病干细胞的靶向奠定了框架。这项技术也可以提升对其他表现出染色体不稳定性的癌症类型的研究精确性，如转移性癌症，”Trumpp表示。
